二、详细分析

（一）CPVT的主要临床特点

78%的CPVT患儿有症状，最常见的症状就是晕厥、抽搐，常被误诊为癫痫。部分患儿以猝死为首发症状。晕厥或猝死多为运动或情绪应激诱发。其他症状可见心悸、胸痛。晕厥多出现在儿童早期，首次发病通常在7～9岁，第一次晕厥出现的年龄与疾病的严重程度有明确的关系，年龄越小，预后越差。少数CPVT患儿要到40岁才出现心脏事件。但晕厥的早期诊断却不尽如人意。2009年，Hayashi等人报道61例CPVT患儿，首发症状到确诊时限为（2.6±4.4）年。而一项226例CPVT的多中心研究显示，患儿从发病到确诊时间为0.5（0～2.6）年，延迟诊断超过1年者达38%。CPVT严重的延迟诊断和误诊的可能原因：①发病率相对低，对CPVT的认识不够；②症状以晕厥为主，易误诊为发病率更高的癫痫等；③临床表现隐匿，CPVT患儿静息心电图、心脏超声检查通常正常，晕厥发作时间短，很难记录到心律失常，需动态心电图协助诊断。

（二）家族史

文献报道，30%的40岁以前猝死的患者，其家属发生过与压力相关的晕厥、癫痫发作或猝死，因此详细询问家族史可帮助建立正确的诊断，进而早期治疗以降低猝死的风险。

（三）静息12导联心电图

静息12导联心电图无明显异常，无QTc间期延长是诊断CPVT的条件之一。但研究发现，CPVT静息心电图也存在着一定的特征：①部分患儿轻度窦性心动过缓，少部分患儿有严重的窦性心动过缓、窦性停搏或房室阻滞；②CPVT胸前导联容易出现T波形态改变（切迹、双峰、双向）及明显U波。

（四）运动负荷心电图

运动负荷试验是无症状患儿最有价值的辅助检查，是诊断CPVT的金标准。发生室性期前收缩的心率阈值一般在110～130次/min，且具有高度可重复性。在试验过程中，心率超过一定阈值，会出现偶发室性期前收缩，多呈右束支传导阻滞形态。随着运动强度加大、心率加快，可表现为室性期前收缩二联律、三联律或非持续性室性心动过速，继续运动则可出现双向性或多形性持续性室性心动过速。此时，如果不停止运动，将会导致心室颤动，引起猝死。及时停止运动，室性心动过速可转为室性期前收缩，之后逐渐恢复至窦性心律。另外，在运动试验中常常伴发快速房性心律失常，如房性心动过速、心房扑动、心房颤动，并且多发生在室性心动过速、心室颤动出现之前。房性心律失常是CPVT的临床表型之一。

（五）其他辅助检查

包括24小时动态心电图、药物（异丙肾上腺素）激发试验、植入式心脏事件监测器，尤其是ICM对提高诊断的敏感性和特异性非常有帮助。

（六）基因检测

1999年，Swan等对2个患有CPVT的芬兰家系进行基因连锁分析，阐明了CPVT的常染色体显性遗传模式，首次将CPVT的基因异常定位于第1号染色体q42-q43。目前已证实的CPVT根据致病基因不同分为两类：2001年Laitinen及Priori等两组研究人员分别在不同家系的CPVT患儿中，发现了RyR2基因的点突变（P2328s、Q420lR、V4653F、s2246L、R2474s、N4104K、R4497C），可导致CPVTl，表现为常染色体显性遗传。同年，Lahat等发现CASQ2基因点突变可导致CPVT2，表现为常染色体隐性遗传，其发病率明显低于CPVTl。

RyR2是一种同源四聚体蛋白质，含有20 000个氨基酸，构成了哺乳动物横纹肌中最复杂的离子通道。迄今为止，发现了160多个RyR2基因突变位点，其中P.Arg169Gln被认为是亚洲人CPVT的常见突变位点。

RyR2基因编码兰尼丁受体，后者为心肌细胞肌质网上的Ca2+通道，能调节胞质内游离Ca2+浓度的平衡，静息状态下，肌质网正常释放Ca2+，但在运动或情绪激动时，肌质网内Ca2+浓度增加，当RyR2基因发生突变时，激活Ca2+通道，诱发Ca2+的大量释放，细胞内Ca2+浓度增加，从而导致延迟后除极与触发活动。

CASQ2基因位于人1号染色体p13.3-p11，全长2 528个核苷酸，共11个外显子，编码肌质网终末池上的心肌集钙蛋白，其突变可使肌质网腔内Ca2+储存量降低，致Ca2+异常释放，继而引发延迟后除极，最终导致CPVT的室性心动过速或心室颤动。

研究发现，只有60%的CPVT患儿携带RyR2基因或CASQ2基因突变，提示可能存在其他致病基因。陆续发现了KCNJ2、TRDN、CALM、JCN、NKYRIN-B等基因突变。KCNJ2是导致Andersen-Tawil综合征即LQT7的致病基因。Ank2是导致LQT4的基因。近期研究发现，携带这两个基因患儿临床可表现为儿茶酚胺介导的双向性VT。目前还不清楚是这两个基因变异导致了类似CPVT表型，还是特异的基因变异导致新的CPVT类型。另一个可能与CPVT有关的基因是TRDN基因，编码triadin蛋白，以隐性遗传方式遗传。另外，大约有30%的患儿突变基因不明确，约10%的患儿可能不存在基因突变。

（七）本例患儿的疾病特点

本患儿存在的以下特征需警惕CPVT：①男孩，14岁，青春期发病。②1年内晕厥2次，2次晕厥均在跑步后发生，与运动密切相关。③静息12导联心电图未见明显异常，未见Q-T间期延长。④超声心动图未见明显异常。⑤24小时动态心电图：第一次有偶发室性期前收缩72次，可见双向成对室性期前收缩一次，室性期前收缩在心率快时出现；第二次做动态心电图监护系统检查有偶发室性期前收缩25次，可见两种形态的室性期前收缩，且集中于最快心率时间段。

患儿以下特点应考虑诊断CPVT：①平板运动试验：运动中出现双向室性期前收缩及多形性室性心动过速，恢复期可见房性心动过速、心房扑动。②基因检测结果为RYR2基因1个杂合变异，生物学意义，可能有害，遗传学意义支持致病。