第三节　应激理论

关于应激的相关研究、理论模式以及实践应用，是心身医学的核心课题。应激的机制也是理解心身相互作用的切入点，涉及到环境与遗传、心理与生理、大脑与躯体、健康与疾病之间的关系以及相互作用。因此，这里作为独立的一节来进行描述。

根据国内学者姜乾金的定义，应激指的是个体因为应激源所致的各种生物、心理、社会以及行方面的变化，也被称为应激的心身反应。应激理论的发展，已经经历了近百年的历史，成为心身医学中重要的研究领域，涉及生理学、心理学、认知科学、医学以及神经生物学等多个学科。可以说，应激理论的相关研究，是理解心身关系以及心身疾病的关键。

该理论的系统研究最早起始于20世纪20年代的生理学家坎农。他发现，人体具有一种面对内外环境变化时保持自身平衡的能力，并称之为内稳态。严重的内外环境的刺激可能打破这个内稳态系统，导致机体动员内在的生理和神经内分泌系统进行调整。在此基础上，1936年塞里首次提出应激（stress）这一概念。他把应激定义为机体在严重刺激下出现的一系列非特异性反应，这种非特异性反应也被称为“一般适应综合征”，包括警戒期、阻抗期和衰竭期3个阶段，是机体通过兴奋下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴对有害刺激做出防御性反应的一种普遍的方式。

在警戒期，通过升高肾上腺素和糖皮质激素，机体的整体防御能力被动员起来以应对威胁，即所谓的“战斗或逃跑”。如果有害刺激持续存在，机体进入阻抗期，通过提升体内的生理功能水平来应对威胁性刺激，在这个时期，体内生理资源逐渐趋于耗竭。最后，如果应激过于严重或持续时间太久，体内可利用的生理资源枯竭，导致机体免疫系统严重受损，导致疾病甚至死亡。

后来，拉扎勒斯发现，尽管面对相同或相近的应激刺激，不同的人可能产生大相径庭的应激反应。他把个体的认知评价和应对方式发挥的中介作用纳入到应激理论中来。换句话说，一个应激是否对一个人构成应激事件，除了应激源本身的性质以外，也在很大程度上取决于个体对应激事件的认识以及该个体长期形成的健康或病态的应对方式。拉扎勒斯的研究极大地丰富了应激理论，深化了对应激反应机制的理解。

根据姜乾金的研究，一个可能的应激源，或者称之为生活事件，需要通过认知评价、个性特征、应对方式、社会支持等多种中间变量的作用，才能产生生理心理反应。如果应激源的威胁足够严重或持续的时间足够长，就可能导致健康受损。由此，他提出应激反应的“系统模型”，认为个体是一个由生活事件、认知评价、应对方式、社会支持、个性特征和心身反应等生物、心理、社会因素构成的“系统”。在系统中，各个因素相互作用，维持动态平衡，心理应激是某种原因导致系统失衡的结果。很显然，生活事件并非导致疾病的直接因素，其最终对健康的影响程度，无疑是通过上述的中间环节发挥作用的。

传统上，与应激相关的心身疾病包括冠心病、高血压、消化道溃疡、肌肉痛、哮喘、偏头痛、糖尿病、脑血管病、肿瘤、经前期综合征等。近年来，生活事件对各种身心疾病的影响获得广泛深入的研究，例如，应激事件通过不良情绪的影响，改变了有机体的免疫功能，导致大脑炎性反应。或者，应激事件（压力、失眠以及负性情绪）导致肠道菌群失调进而对大脑免疫机制产生影响，并与代谢性疾病、心脑血管疾病以及癌症或老年痴呆相关。此外，一些与现代社会发展相伴随并逐渐增多的抑郁焦虑问题、躯体症状障碍（躯体不适障碍）、儿童青少年进食障碍、肥胖、疼痛、物质滥用、网络成瘾等问题，也同样包含了心理、社会以及生物学等多个维度的相互影响。

应激或压力对心身疾病的影响已经积累了大量的科学证据。越来越多的研究显示，压力与多种疾病相关，例如，2018年发表的一项包括22万人在内随访5年的研究显示，心理压力使心血管疾病的风险增加了30%以上。另外，最新发表的一项30万人样本的研究表明，急性应激反应、PTSD、适应性障碍以及其他应激反应与心血管疾病密切相关。该研究发现，重大生活事件或创伤引起的严重应激反应与几种类型的心血管疾病的风险增加有关，尤其是在接受诊断后的第一年，与未受影响的兄弟姐妹相比，其风险增加了64%，研究还发现，压力与50岁之前发病的早发性心血管疾病关系尤为密切。

长期以来，关于压力的研究集中在HPA轴，特别是糖皮质激素作为一种应激激素，可能是引发多种疾病的原因。最近一些研究指向糖皮质激素引发的全身和大脑的炎性反应，然而，其具体的机制尚不明确。一项研究显示，压力可能导致基因组甲基化的改变，上调某些基因的表达（例如FKBP5），进而增加外周血中的炎性反应，增加罹患心血管疾病，尤其是急性心肌梗死的风险。FKBP5基因是一个免疫调节基因，会激活免疫信号通路。压力导致糖皮质激素增加，进而刺激该基因表达上调；另外，随着衰老，该基因在大脑中的表达也会增加。这个研究对抑郁症患者免疫细胞中FKBP5基因甲基化的改变进行了检测，发现与同龄的健康人相比，抑郁症患者该基因的甲基化水平更低，因此该基因的表达更高，使NF-κB信号通路传导增强，进一步上调多个与炎性反应相关的基因表达，导致炎性因子增加。而NF-κB信号通路的增强，又会促进FKBP5基因甲基化的下降，导致恶性循环。而外周血中细胞炎性反应的增加，会促进血栓形成，增加心血管疾病发病的风险。

2019年的另一项研究发现，压力会导致肺癌患者产生耐药性，加速癌细胞的生长，而缓解压力的药物能够起到增加抗癌药疗效的作用。这个研究针对使用EGFR抑制剂进行抗癌治疗却产生耐药的患者进行了调查，发现压力会激活免疫信号通路，提高炎性因子（IL-6）的水平，进而促使癌细胞对抗癌药物产生耐药。临床观察发现，那些炎性反应高的患者，接受EGFR抑制剂治疗后，中位总体生存期比炎性反应低的患者明显要短，而β肾上腺素受体抑制剂（能够缓解焦虑）能够降低炎性反应，增加癌症患者的生存期。

一项来自北欧的研究发现，创伤和压力会增加自身免疫性疾病的发病。这项研究包括10万余名应激障碍患者，并把他们与100余万名正常个体进行比较，发现压力会使41种自身免疫性疾病的风险增加36%，包括类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病以及乳糜泻等。人体的免疫系统能够保护机体不受疾病和感染的侵袭，但过度激活的免疫系统也会不加选择地对健康机体发动攻击，其中，压力可能是诱发免疫系统过度反应的主要原因之一。相关的研究也发现，针对PTSD的患者进行抗抑郁抗焦虑药物的治疗，能够降低该类患者罹患自身免疫性疾病的风险，尤其是在接受PTSD诊断后一年内服药，效果更加显著。

压力与心血管疾病关系的研究已经积累了相当多的证据，不论是短期的压力还是长期慢性的压力，都可能引发心血管功能的紊乱，而且，性别对压力的感受性可能不同。例如，有研究证明，女性的心理压力是心血管疾病的强预测因子，可能是女性的心理危险因素多于男性所致。临床研究也反复证明，女性患抑郁症和PTSD的比率要高于男性。既往很多研究已经证实，抑郁症患者群体中发生冠心病的危险性显著高于其他群体，其发生心脏性死亡的百分比是无抑郁症者的3~4倍，抑郁症也因此被视为急性心肌梗死的独立危险因素。众多研究显示，抑郁症患者炎性标志物，如C反应蛋白、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）等增加。压力除了激活氧化应激反应和炎性反应外，还会通过与血压和心率调节相关的中枢和自主神经系统的紊乱增加心血管疾病发病的风险。例如，交感神经系统活性增强，迷走神经张力下降，导致心率变异性降低，血压升高，冠状动脉痉挛，心肌供血供氧下降。另外，应激还能通过改变血小板内钙离子流动性，最终导致冠脉收缩、血栓形成，加重心肌缺血。

总之，应激理论及其机制的研究，为我们理解社会-心理因素与疾病之间的关系提供了一个有力的切入点，关于应激反应的系统性观点，也为治疗和预防心身疾病提供了新的启示。系统中可能影响疾病的心理、社会及生物性要素都可以成为干预的靶点，例如，心理咨询或心理治疗可以改变个体的认知和行为方式，缓解患者由应激产生的负面情绪，家庭治疗可以增进个体社会性支持的强度；同样，药物既可以通过改善不良情绪从而有利于躯体症状的恢复，也可以通过对躯体症状的改善反过来影响个体的心理层面，进一步促进躯体症状的良性改善。另外，应激机制的研究也为疾病的预防和健康的维护提供了重要的科学依据。