二、详细分析

（一）Alport综合征的主要临床特点

1.血尿

几乎见于所有患儿，并伴随疾病始终。血尿是本征主要的，也是最常见的异常表现。血尿程度不一，多为持续性镜下血尿，也可在感染或劳累后出现阵发性肉眼血尿，尿红细胞形态多提示为肾小球源性血尿。

2.蛋白尿

通常在疾病早期不出现或仅极微量。随年龄增长蛋白尿出现并不断增加，有些患儿蛋白尿非常严重，甚至达到肾病水平蛋白尿。这类肾病水平蛋白尿的Alport综合征患儿可能还会出现颜面、全身的水肿，而以泡沫尿、水肿为首发症状就诊。同时，由于大量血浆白蛋白从尿液中丢失以及蛋白质分解的增加，临床上检测出低白蛋白血症时，易误诊为肾病综合征。

3.终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）

Alport综合征患儿绝大多数最终会发生肾衰竭。X连锁显性遗传的女性患者40岁前进展至ESRD的比例大约为12%，而男性约为90%。常染色体隐性遗传的Alport综合征患儿，无论男女，其症状与X连锁显性遗传的男性相似。而常染色体显性遗传的患儿从无症状到ESRD的临床症状变异性较大，但总体症状较X连锁显性遗传的男性轻。

4.感音神经性聋

关于Ⅳ型胶原α链分布在Alport综合征的研究显示耳蜗螺旋韧带、螺旋嵴、基底膜等部位有Ⅳ型胶原α3、α4和α5链分布，所以不同α链相关编码基因突变同样可导致耳蜗病变，引起听力下降。Alport综合征的感音神经性聋通常为双侧，而且发病年龄较早。因耳聋开始多累及高频区，通常累及2～8kHz区域，患儿并无任何自觉听力障碍，故常需纯音测听才可以检测出来。少数临床症状严重者，尚可累及2kHz以下区域的频率范围。Alport综合征的耳聋是进行性的，伴随着年龄的增长耳聋将会逐渐加重，可能会影响到患儿的日常生活，严重者可能需要佩戴助听器。而Alport综合征的听力受损与肾功能受损的进展程度是相平行的，因此听力障碍也可作为指导判定Alport综合征预后的指标之一。

5.眼部异常

具有诊断意义的眼部病变包括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变。其中，黄斑周围斑点状视网膜病变较常见。晶状体由于前突导致晶状体中央与周边的屈光度不同，造成视力下降，且其程度随着晶状体畸变的发展逐渐加深。前圆锥形晶状体还可引起各种屈光异常、斜视、白内障、眼球震颤、小角膜、视网膜色素变性症（retinitis pigmentosa，RP）、视乳头玻璃膜疣、假性视神经炎等。Alport综合征的研究发现晶状体囊壁、Descernet膜和内界膜上均有Ⅳ型胶原α3、α4和α5链的沉积，故可以用一个机制来解释眼和肾脏的病变。

6.其他异常

非常少的Alport综合征患儿可伴有其他系统异常，如巨血小板减少症、弥散型平滑肌瘤。这种平滑肌瘤是一种良性肿瘤，受累部位常为食管、支气管和女性生殖道等，并因此出现相应的症状，如吞咽困难、呼吸困难等。

（二）家族史

家族史为Alport综合征的确诊、患儿预后评估以及家庭遗传咨询提供了重要线索。判断家族史除了详尽绘制系谱图外，建议医师要逐一询问患儿的兄弟姐妹、父母、祖父、祖母、外祖父及外祖母中有无尿检异常和/或肾衰竭的病史。同时，还需注意的是Alport综合征存在新发突变（denovo），即使这部分患儿没有血尿、肾衰竭等肾脏疾病家族史，Alport综合征中新发突变的比例亦在10%以上，因此不要仅依据没有明显的肾脏疾病家族史这一点而除外Alport综合征的诊断。

（三）肾脏病理检查

Alport综合征患儿肾穿刺肾组织光学显微镜下的常规病理染色和免疫荧光检查均缺乏具诊断价值的病理改变。电子显微镜下典型超微结构可见肾小球基底膜极不规则、肾小球基底膜弥散型增厚或增厚与变薄相间、致密层撕裂分层、篮网状改变等。但上述典型改变仅见于约60%的Alport综合征患儿。

（四）免疫荧光染色检查

肾穿刺组织或皮肤活检组织Ⅳ型胶原α链免疫荧光染色，可用于诊断X连锁显性遗传型Alport综合征患儿、筛查基因携带者以及判断遗传型。

1.X连锁显性遗传型Alport综合征的特点

男性患儿肾组织Ⅳ型胶原α5链染色在肾小球和包曼氏囊均呈阴性，皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链呈阴性。女性患儿肾组织Ⅳ型胶原α5链在肾小球和包曼氏囊均呈间断阳性，皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链呈间断阳性。

2.常染色体遗传型Alport综合征的特点

患儿肾组织Ⅳ型胶原α5链染色在肾小球呈阴性，包曼氏囊呈阳性。皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链染色阳性。

3.无症状的基因突变携带者的特点

通常皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链染色阳性。

（五）基因检测

Alport综合征的致病基因现已被逐渐认识，其中X连锁显性遗传型Alport综合征致病基因是COL4A5基因或COL4A5基因和COL4A6基因半合子突变或杂合突变。常染色体隐性遗传型Alport综合征是由COL4A3基因或COL4A4基因的纯合突变或复合杂合突变。常染色体显性遗传型Alport综合征是由COL4A3基因或COL4A4基因的杂合突变导致。

（六）本例患儿的疾病特点分析

本患儿的以下特点应警惕Alport综合征：①男性，2岁起病。②明确的肾脏病家族史：母亲幼年时曾有“肾小球肾炎”病史及成年后仍有“血尿”病史。③伴随疾病始终的血尿：患儿2岁时体检发现镜下血尿；其后随访中持续镜下血尿，尿红细胞形态多提示为肾小球源性血尿，感染时可见肉眼血尿。④随年龄增长出现并不断加重的蛋白尿：患儿2岁起病时未发现蛋白尿；4岁时出现轻度蛋白尿。7岁时达到肾病水平蛋白尿，临床上可见水肿，同时检测出低白蛋白血症、高胆固醇血症，呈现了肾病综合征的典型表现；在临床针对“肾病综合征”的治疗中，曾与激素、免疫抑制剂治疗后患儿水肿消失，尿蛋白水平有所下降，血白蛋白水平达到正常，使得医师不忍放弃激素与免疫抑制剂的治疗。⑤患儿12岁时出现肾功能减退，内生肌酐清除率为60ml/（min·1.73m2）。⑥感音神经性聋：患儿7岁时BAEP示双耳听力轻度下降。

综上所述，纵观疾病的全貌，清晰分析患儿不同阶段的临床特点，重视家族史的采集，综合整体系统分析，是临床疑诊Alport综合征必不可少的一环。

本患儿的以下特点应考虑诊断Alport综合征：①肾活检病理电子显微镜结果：肾小球基底膜大部分变薄、节段性薄厚不均伴虫蚀样改变，上皮足突大部分融合，未见电子致密物沉积；Alport综合征待除外。②基因检测结果为COL4A5基因半合子突变，是X连锁显性遗传Alport综合征的致病基因。

总之，针对疾病诊断重点，对于临床高度疑诊Alport综合征的患儿，选择行皮肤基底膜或肾小球基底膜的Ⅳ型胶原α链免疫荧光染色检查、肾脏病理检查、基因检测，以尽早揭开Alport综合征的神秘面纱。