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患儿男，7岁，因“持续镜下血尿伴间断肉眼血尿5年，泡沫尿伴双眼水肿10天”入院。既往史：患儿2岁时体检发现镜下血尿，在外院诊治。患儿无任何不适表现，查体无阳性体征。仅尿常规示离心镜检：红细胞（redbloodcell，RBC（++）/HP。血常规、肝肾功能、肾脏B超均未见异常，尿常规示尿蛋白（-）。同年，在外院行第一次肾穿刺检查，病理结果为光学显微镜：轻度系膜增生性肾小球病变伴足细胞增生。免疫荧光：免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）（+），免疫球蛋白M（Immunoglobulin G，IgG）（-），IgA（-），C3（-），C4（-），C1q（-），FRA（-），HBsAg（-）。电子显微镜检查：未查。外院诊断：系膜增生性肾小球肾炎？患儿2～4岁随访期间，间断验尿常规，均显示持续镜下血尿，感染时可见肉眼血尿，曾口服“阿魏酸”“雷公藤”治疗1年。4岁时，监测尿常规：蛋白（-～+），离心镜检：红细胞（+～++）/HP。尿蛋白每天定量650mg。血肝肾功能正常。患儿4～7岁时，仍有持续镜下血尿，感染时可出现肉眼血尿，未规律随诊，持续至本次入院。家族史：母亲幼年时（约2岁）曾患“急性肾小球肾炎？”具体诊治经过不详。

【查体】血压90/60mmHg，发育正常，营养中等，精神反应好，呼吸平稳，皮肤无黄染、皮疹及出血点，双眼睑水肿，浅表淋巴结未触及肿大，口腔黏膜光滑，咽充血，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，心律齐，心率95次/min，未闻及杂音，腹部平坦，触诊质地较软，肝脾肋下未及，未触及包块，肾区叩击痛（-），移动性浊音（-），四肢肌力、肌张力正常，末梢温暖，正常男童外生殖器，阴囊无水肿，尿道口无红肿。

【检查】尿常规：尿比重（specific gravity，SG）>1.030，pH7.5，PRO（+++）。镜检：RBC（++）/HP。尿液肾脏早期损伤各项指标均明显升高。血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）55mm/h。血常规、血生化肝功能正常范围。尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（serum creatinine，Scr）正常。白蛋白（albumin，ALB）19.1g/L，血总胆固醇（total cholesterol，Tcho）10.89mmol/L。凝血功能示纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）5.116g/L↑。ANA、ENA、ANCA（-）。PPD（-）。乙肝五项、ASO（-）。IgG 1.49g/L↓，IgA 0.432g/L↓，IgM1.12g/L↑，IgE正常。C3、C4正常。血淋巴细胞亚群检测正常范围。血、尿遗传代谢病筛查（-）。腹CT示肝脾未见异常，双肾体积增大，肠系膜少量渗出，肠系膜淋巴结肿大。胸片未见异常。脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）双耳听力轻度下降。眼检查未见异常。24小时尿定量207mg/（kg·d）。评估Ccr在正常范围。

【诊断】

1.肾病综合征　依据：大量蛋白尿［定性为（+++）、定量207mg/（kg·d）］、低白蛋白血症（ALB19.1g/L）、高胆固醇血症（Tcho10.89mmol/L），以及水肿。

2.遗传性肾小球疾病（Alport综合征）?　依据：男童，2岁起病。母亲幼年时曾患有“急性肾小球肾炎”病史及就诊时母亲晨尿尿沉渣检查仍提示镜下血尿。

【治疗】足量糖皮质激素［泼尼松2mg/（kg·d）］，卡托普利等。4周后尿蛋白未转阴。因考虑患儿临床诊断不清，肾病综合征（激素耐药）？遗传性肾小球疾病（Alport综合征）?故于激素治疗4周后行重复肾穿刺检查。肾活检病理结果：

1.光学显微镜　可见24个肾小球，肾小球系膜细胞和基质轻度弥散增生，局灶节段性中度加重，系膜区嗜复红蛋白沉积，肾小管上皮多灶状重度空泡变性，肾间质散在单个核细胞浸润，小动脉未见明显病变。符合系膜增生性肾小球肾炎。

2.免疫荧光　可见3个肾小球，IgM（++），Fn（+），毛细血管袢团块颗粒状沉积，IgG（-），IgA（-），C3（-），C1q（-）。

3.电子显微镜　肾小球系膜细胞和基质轻度增生，基底膜大部分变薄、节段性薄厚不均伴有虫蚀样改变，上皮足突大部分融合，未见电子致密物沉积。肾小管上皮空泡变性，肾间质泡沫细胞浸润。Alport综合征待除外。

4.肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM） Ⅳ型胶原α3、α4和α5链免疫荧光染色未查。

自此次出院后，患儿规律随诊至11岁，主要治疗为激素反复调节剂量，缓慢减量。联合口服ACEI类药物（卡托普利），曾先后加用免疫抑制剂（环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯）治疗。监测尿蛋白定性（+～++++），定量：每天440～9 530mg，Ccr 90～112ml/（min·1.73m2）。

患儿12岁，行基因检测，结果回报为COL4A5基因突变。支持X连锁显性遗传Alport综合征（表4-1、表4-2、图4-1）。其后逐渐减停激素及免疫抑制剂。尿蛋白定性（++～++++），每天定量：6 800mg。内生肌酐清除率：60ml/（min·1.73m2）。

表4-1　靶向捕获-高通量测序检测结果

基因检测结果说明：COL4A5基因是X连锁显性遗传的Alport综合征（ALPORTSYNDROME，X-LINKED；ATS）的致病基因。在本次检测中，检测到受检者1个移码变异位点，受检者母亲同样携带改变，对于X连锁显性遗传的疾病来说，单个致病性变异即可导致疾病发生。疾病的最终确诊还需结合进一步的临床检查和家系调查。

表4-2　一代验证结果

图4-1　相关峰图