第二节　国内疫苗临床试验发展历程

中国近现代的生物制品事业，肇始于1910年东北肺鼠疫的流行。由于伍连德博士采取了戴口罩、严格隔离、焚烧尸体等防疫措施，短短四个月的时间即平息了这场国际鼠疫流行史上的重大事件。北洋政府从中意识到防疫的重要性，于1916年颁发了《预防传染病条例》，1919年3月在北京成立中央防疫处，其集防疫与生物制品的制造于一身，从此开启了我国的生物制品事业。此后近100年的时间，我国生物制品发展可被分成四个时期：

1.第一个发展期（1919—1948年）　这一时期生物制品主要是仿制美、英、法、日等国同类产品，各单位的制造与检定各行其是，制品质量无法保证。同时，产品上市前，其效果均未经临床试验评估，是为临床验证缺如期。

2.第二个发展期（1949—1977年）　中华人民共和国成立后，在中央政府的统一部署下，建立了全国生物制品研发与供应体系，包括原卫生部直属的六大生物制品研究所，以及原卫生部生物制品检定所和昆明医学生物学研究所。1951年，北京生物制品研究所所长汤飞凡先生编写了《生物制品制造程序》，是我国第一部生物制品制造检定手册。其后，在此基础上，学习苏联经验，于1959年正式制定出我国的《生物制品制造检定规程》。规程的制定是我国生物制品发展史上的一个里程碑。与此同时，通过对以苏联为主的国际上先进技术的学习，改进了已有疫苗的生产工艺，提高了产品的质量，开发出一些新产品，如组织培养痘苗、麻疹减毒活疫苗、乙脑组织培养疫苗、钩端螺旋体疫苗等。

3.第三个发展期（1978—2010年）　“文化大革命”结束后，各行各业均拨乱反正，步入正轨。这一时期的重要事件是扩大了国际间的交流，积极引进国外先进技术与设备，加速提高我国生物制品研发水平。同时，在生物制品质量标准方面，亦积极瞄准与靠近国际标准，引入了《生产质量管理规范》（GMP）概念，使得在短期内，一些产品的质量标准接近或达到世界卫生组织（WHO）规程标准，如乙型肝炎血源疫苗、流脑A群多糖疫苗、百白破疫苗等。这一时期的新产品有甲型肝炎减毒活疫苗、乙型肝炎疫苗、流行性出血热疫苗、伤寒Vi疫苗等。

4.第四个发展期（2011年至今）　为进一步提高我国疫苗的质量，推动我国疫苗走向国际化，服务全球疾病控制，2011年3月，中国疫苗国家监管体系首次通过WHO评估，这标志着我国疫苗监管体系达到国际标准，中国疫苗具备了申请WHO预认证的资质，是我国生物制品发展史上的又一里程碑。WHO对疫苗国家监管体系的评估，是一项世界范围内公认的、可以科学全面评估一个国家对疫苗监管水平的国际考核。自1999年起，WHO使用专业评估工具，采取量化指标方式对各国疫苗国家监管体系的能力进行评估，评估范围涉及监管体系、上市许可和生产许可、上市后监管包括对接种后不良事件的监测、监督检查、临床试验监管、批签发、实验室管理等7个板块。目前，全球有36个国家获得WHO认定为7个板块功能全部健全。紧随其后，2013年10月9日WHO通报国家食品药品监督管理总局，中国生物技术股份有限公司下属的成都生物制品研究所有限责任公司生产的乙型脑炎减毒活疫苗通过了WHO的疫苗预认证，成为中国通过WHO预认证，从而进入国际市场的首个疫苗产品。在这个阶段，一些我国独创的疫苗得以研发成功，包括戊型肝炎疫苗、H1N1甲型流感疫苗。我国预防用生物制品研发概况见表1-2。

相对应于生物制品的发展，国内临床试验的发展也基本经历了相似的四个时期。

（一）临床验证缺如期（1919—1948年）

我国近现代疫苗（生物制品）的使用始于伍连德在哈尔滨抵抗鼠疫的战役，当时伍连德将抗血清用于治疗。这一时期，天花、伤寒、霍乱、百日咳疫苗等一些国外早期的技术被引进，采用的是拿来主义，直接用于人体，未见有临床试验的报告。

（二）临床验证启蒙期（1949—1981年）

中华人民共和国成立后，在中央政府的统一部署下，形成了较为完善的生物制品研发体系。通过对以苏联为主的国际上先进技术的学习，改进了已有疫苗的生产工艺，提高了产品的质量，开发出一些新产品，如组织培养痘苗、流脑A型多糖疫苗、麻疹减毒活疫苗、乙脑组织培养灭活疫苗、钩端螺旋体疫苗等。这一时期的疫苗研发，开始了临床验证，但多是在易感人群中接种，观察不良反应与免疫原性，即便设有对照组，亦未采用随机盲法。如天花疫苗，一般是选取每年生产的头三批疫苗，每批接种10名儿童，检测抗体，观察发痘率。

国内首个临床试验始于痢疾噬菌体疫苗。痢疾噬菌体及其可以裂解痢疾杆菌的现象是1917年由Felix d’Herelle发现的。其后，在1920—1930年间，噬菌体不断地被尝试用于痢疾的治疗与预防。自1953年开始，国内积极推广痢疾杆菌多价噬菌体治疗或预防细菌性痢疾，进行临床观察，证明其有效性。针对这一现象，我国流行病学奠基人之一的苏德隆先生对当时的效果评价资料进行了辨析，指出研究设计不够合理，缺乏对照，或对照与试验组之间的易感性与暴露于痢疾杆菌的机会不可比，以致结果难以令人信服。我国流行病学奠基人之一的何观清先生更是于1956年在国内首次开展了随机分组、安慰剂对照的现场试验，证明痢疾噬菌体对预防菌痢无效。随后，为了推动我国医学研究的发展，苏德隆与何观清于1962年在《中华医学杂志》同一期分别撰文强调临床实（试）验是疗效评价的重要依据，可靠的实（试）验结果源于随机对照双盲的实验设计。但是遗憾的是，由于种种原因，两位先生倡导的运用随机对照盲法设计临床试验来评价疫苗预防效果未能在这一时期得以贯彻。一些我国独立研发的、使用至今的重要品种，包括乙脑灭活疫苗、流脑A型多糖疫苗、脊髓灰质炎糖丸疫苗、麻疹疫苗均未采用随机盲法来科学地评价疫苗的保护效力（efficacy），虽然在上市后的长期实践中证明了疫苗的保护效果（effectiveness），以及对于所针对疾病流行的影响（impact）。

临床试验是流行病学方法学之一，属于实验流行病学。我们常说，理论是实践的基础，起着指导实践的作用，同时，理论亦需要在新的实践中不断完善。因此，我国疫苗临床试验的开展与流行病学理论的发展是密切关联的。早在1951年，苏德隆先生在“怎样考验医疗方法的科学价值”一文中即提到“科学考验”的随机对照盲法原则。1960年，我国首部流行病学教材，由苏德隆主编的《流行病学》第1版出版，但教材中未提及临床试验，或防疫措施效果评价。直到1964年，苏德隆主编的《流行病学》第3版才首次以教科书形式出现“防疫措施效果评价”章节。该章节明确提出：现场试验是估计预防接种效价的最好方法。现场试验的受试人数应事先加以估计；必须有适当的对照，严格地按照随机分配的原则分组；遵守双盲试验的原则；病例诊断须有科学的标准；全部试验有详细记录；效果核算须符合统计学法则。同年，苏德隆先生在“预防接种现场试验”一文中指出，“预防接种是关系到千百万人的事。在给予群众一种预防接种时，首先要问：这种接种有效么？无害么？”“预防接种不是完全没有弊害的”“知道了一种疫苗的效果大小才能权衡利弊，如果利多弊少，则值得采用”，而疫苗的效果必须通过“科学的现场试验”才能做出。该文对现场试验的步骤和方法，包括设计的内容、现场实施，受试对象自愿原则，以及统计学方法进行了系统介绍。并且在效果的估算部分提出：接种效果应进行统计学比较，计算保护效价及其95%可信限。接种效果除了发病率比较，还可以是比较试验组与对照组的病情轻重；对于接种时间拖得比较长，以及一些需要长期观察的研究，分母的计算应按照寿命表的编制原则处理。

针对当时我国一些人反对临床试验，理由是“拿人做试验”“双盲”“随机分组”“安慰剂”等有关医德问题，苏德隆先生1962年在《临床实验设计》中除了重申“随机对照双盲”的原则，还首次提出了临床试验不违反道德。1979年，在《医学的研究方法》中指出：“一个没有经过‘严密的科学设计’研究成熟的新药，无限制地给人用，这算不得合乎道德！”明确提出了现代伦理审查的首要因素，即“一个合乎伦理要求的研究首先必须是具有科学性的设计”。

此外，除了随机对照盲法的原则，何观清、严镜清、苏德隆等明确提出了采用易感者作为研究对象进行疫苗预防效果评价。

总之，这一时期的疫苗临床试验特点，从实践上未能遵循随机对照盲法的原则。对照多采用大面积接种前后发病率变化的历史对照；抑或采用同期平行对照，但因未能应用随机分组，缺乏可比性。疫苗效果以评价抗体反应来替代流行病学保护效力（efficacy）。但以苏德隆、何观清为首的我国流行病学奠基者在理论上为疫苗临床试验奠定了基础。

（三）临床验证发展期（1982—2000年）

乙型肝炎病毒感染是我国重大公共卫生问题，乙肝病毒母婴传播是婴幼儿乙肝慢性感染的主要原因。1982—1984年，徐志一、刘崇柏等遵循随机对照盲法原则，采用安慰剂为对照，评价乙型肝炎疫苗单独使用，抑或与高效价免疫球蛋白联合使用，阻断乙型肝炎病毒母婴传播的效果。研究期望预防效果为50%，但出乎意料的是，疫苗预防效果竟高达88%。这一结果让全球范围控制乙型肝炎出现了曙光。1985年该项研究结果在WHO专家会议中报告，1986年以后由国际乙型肝炎免疫工作组将婴儿乙肝疫苗推广至亚非各国。这是国内首次严格执行随机对照双盲原则的疫苗临床试验，并且引入了口头知情同意。此后，徐志一又陆续开展了对甲型肝炎减毒活疫苗、流行性出血热疫苗的效果评价以及免疫策略的研究。其中，在甲型肝炎减毒活疫苗的上市后临床研究中，招募了45万名1~18岁青少年与儿童，并首次在国内尝试了群组随机方法。通过甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗临床试验，在广西、河北等地培养了一批经验丰富的疫苗临床试验研究者，建立了疫苗临床试验队伍与基地。

1995年，广西壮族自治区防疫站杨宏徽在广西全州开展了大规模随机对照双盲临床试验，判定上海生物制品研究所生产的伤寒Vi疫苗保护效力为69%。研究结果继乙型肝炎疫苗效力评价后在国际上发表。

1988年，俞永新研制的减毒乙型脑炎活疫苗成功上市。该疫苗安全、高效的特性获得了国际关注。1996年，美国Scott B Halstead与俞永新合作，采用病例对照研究在四川评价了该疫苗，判定疫苗保护效果（effectiveness）1剂为80%，2剂则可提高到97.5%，完善了疫苗有效性数据。

这一时期临床试验特点：随机对照双盲的原则在实践中得以应用。疫苗评价终点多为流行病学保护效果。但也存在随机不彻底，多采用生日、编号等的单双号分组等交替随机方式。受制于技术的发展，数据的可溯性不足，病例的确定相对粗放。

（四）临床验证规范期（2001年至今）

国际上提出GCP原则，其最原始的目的是保护受试者权益；确保临床试验数据的真实性、准确性与可重复性是GCP原则的中心思想。这一中心思想必须依靠一个完善的体系与组织网络来实现。这个体系的要素包括：具有科学性并符合伦理道德的研究计划与研究方案；一系列的标准操作规程（SOP）文件；合格的研究者；伦理委员会的批准；临床试验试验的注册与方案的公开；书面知情同意；定期且充分的监查、稽查；诚实的数据收集、录入与管理系统；质量控制系统；可溯源的文档系统。GCP原则的遵循与执行必须有一个健全的组织网络，各负其责，各司其职。包括：申办方、研究者、合同研究组织、法规部门、伦理委员会、独立的数据安全监查委员会。

2001年，广西壮族自治区疾病预防控制中心与中国药品食品检定研究院在评价兰州生物制品研究所研制的b型嗜血流感杆菌（Hib）疫苗时，在随机对照双盲原则的基础上，学习国外疫苗临床试验经验，首次在临床试验中引入了伦理审查、书面知情同意、SOP文件、可溯源的文档系统等GCP要素，开创了国内遵循GCP原则的疫苗临床试验之先河，并逐步带动了国内江苏、北京、河北、河南等疫苗临床试验基地的建立，为国内疫苗临床试验的规范化奠定了基础。2006年以来，随着我国新型疫苗研发的快速发展，一些我国原创、具有国际影响力的疫苗大规模注册临床试验在上述基地陆续开展与完成，临床试验结果在国际医学顶尖杂志《新英格兰医学杂志》与《柳叶刀》上发表，得到了国际认可与重视。这其中包括戊型肝炎疫苗、H1N1流感疫苗、肠道病毒71型疫苗等。

通过国际合作，评价国内研发的疫苗是这一时期的特色。2001—2007年，联合国发展署创办的国际疫苗研究所（the International Vaccine Institute）与广西壮族自治区、江苏省疾病预防控制中心合作，采用个体随机（江苏）与群组随机（广西）的方法评价了国产伤寒Vi疫苗再免疫与大规模应用后疫苗的直接与间接保护效果。临床试验证实了伤寒Vi疫苗再免疫的有效性。由于广西试验现场伤寒发病率的急剧下降，群组随机试验未能获得预期结果。国际合作的另一方面是走出国门。随着临床试验经验的累积与临床试验质量逐渐得到国际认可，2015年，鉴于国内没有疾病流行，由江苏省疾病预防控制中心主持，在非洲塞拉利昂开展了旨在评价中国人民解放军军事医学科学院研制的埃博拉病毒病疫苗流行病学保护效果的临床试验。在新型冠状病毒全球大流行期间，我国自行研制的多款新型冠状病毒疫苗，包括灭活疫苗、重组亚单位疫苗以及重组腺病毒载体疫苗更是纷纷走出国门，在海外开展大规模三期效力试验，期中分析结果均满足了WHO关于新型冠状病毒疫苗有效性的判定标准，从而在我国被批准附条件上市，并同时在多个国家被批准紧急使用。

2006年，中国正式加入WHO全球性临床试验注册平台，成为该注册平台的首批网络成员，并发表了“创建中国临床试验注册和发表机制的联合宣言”，正式在国内推行临床试验注册制度。

在法规监管层面，2003年开始，为了规范疫苗临床试验，提高疫苗效果评价的科学性，国家食品药品监督管理局在颁发的疫苗临床试验批件中取消了疫苗临床试验由中国药品生物制品检定所负责的条款，结束了中国药品生物制品检定所集“运动员”“裁判员”于一身的状态，开始了由省级疾病预防控制中心负责疫苗临床试验。2004年12月，国家食品药品监督管理局首次发布了《疫苗临床试验技术指导原则》。2013年10月，国家食品药品监督管理总局颁发了《疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）》，进一步明确了疫苗临床试验实施的组织架构，以及架构内各方的职责。

这一时期临床试验特点：随机与盲法，特别是安慰剂的应用得以规范化；数据管理与统计分析得以重视；GCP原则得以充分的遵循与执行；GCP体系与组织网络日趋成熟；国家监管体系得以完善；临床试验实施与国际接轨；临床试验质量得到国际认可。但也存在对临床试验中多只关注分子（受试者中的病例）的发现，而对分母（所有受试者）在访与失访的关注不够。临床试验过程的可视化、临床试验的多中心化、临床试验数据收集的电子化等亦有待进一步发展。上市后临床，特别是评价真实世界（real-world）临床实际应用状况下保护效果的Ⅳ期临床试验有待进一步开展。

纵观国际临床试验发展历史，自1747年英国皇家海军外科医生James治疗坏血病的简单、朴素试验发端，花费了两百多年时间，经历过无数的经验与教训，如今已发展成一整套科学严谨的、全球普适的，覆盖监管机构、研发部门、临床研究部门等药物研发全链条的临床评价体系，保障用于人类预防与治疗的药物具有可靠的有效性与安全性。反观我国疫苗临床试验，从20世纪80年代随机对照盲法的开始应用，至今不过区区40年；即便从1956年随机分组、安慰剂对照的痢疾噬菌体评价开始，亦只有60余年的历程，但却在汲取前人经验与教训的基础上，形成一套具有中国特色的、同时又符合国际相关准则，能与国际接轨的疫苗临床评价体系。在这个体系下的每个疫苗安全性与有效性的评价结果，不仅作为个体案例，通过在《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》等国际公认的高质量杂志发表，体现了国际同道的认同。更为重要的是，这一体系通过WHO对国家疫苗质量监管体系的连续评估，我国企业的疫苗可以通过预认证的形式进行国际采购，为全球人类的健康做出贡献，获得了国际社会的认同。“不积跬步，无以至千里”，随着我国大健康国策和整体卫生事业的发展，疫苗临床研究迈出的每个坚实的“跬步”，将使得我国自主研发的疫苗更多地走出国门，以达“千里”。

（汪萱怡）