二、病因和发病机制

目前IBD的发病机制尚未完全明确，可能是受遗传、环境、肠道微生态以及免疫因素等多种因素复杂作用的结果，其中黏膜免疫异常在持续性炎症发病中起着重要的作用。

（一）遗传易感

炎症性肠病中最大的风险因素是家族遗传，IBD患者一级亲属的IBD患病率高达15%。炎症性肠病患者的子女发病越早，其遗传因素的影响就越大。自第一个CD易感基因NOD2/CERD15被发现以来，相继有240余个基因被证实与IBD的易感性相关。这些易感基因与IBD患病风险、临床亚型和药物治疗密切相关。常见的几组易感基因有：细菌识别相关的易感基因（如NOD2/CARD15和TLR4基因编码Toll样受体4）、IL23/Th17信号途径相关的易感基因、自噬相关的易感基因和上皮屏障相关的易感基因等。

许多研究表明了IBD患者的特殊遗传背景，目前认为IBD不仅是多基因疾病，也是一种遗传异质性疾病，下文提到的环境变化可以通过表观遗传机制来影响病理基因的表达。

（二）环境

IBD的流行病学趋势提示，其好发于社会经济较发达的地区。移民学研究提示，南亚裔发病率低，但移居至英国后IBD发病率增高，表明了环境因素也起着重要作用。随着工业化的发展，IBD已成为一种全球性疾病，可能与以下因素有关。

1.吸烟

目前认为，吸烟可能对UC有一定的保护作用，被动吸烟者中UC发病率也明显降低。而吸烟者罹患CD的风险增加，并且吸烟可加重CD患者病情，增加其急性发作次数和持续时间、实施外科手术的概率和肠外表现的发生率。吸烟会改变一氧化氮（NO）的产生，从而改变平滑肌的张力并影响内皮功能。烟雾中的一氧化碳（CO）使微血管扩张能力受损，从而导致肠道组织缺血和慢性炎症，造成溃疡和纤维化的形成；同时，烟草中的尼古丁可影响分布于肠上皮细胞的烟碱型乙酰胆碱受体，进而改变细胞因子如白细胞介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，增加微血管血栓形成等。

2.饮食

最早发现的IBD流行病学关联之一是母乳喂养的强大保护作用，缺乏母乳可能使婴儿肠道微生物菌群无法优化，肠道黏膜和免疫系统发育迟缓，进而增加成年期患IBD的风险。目前认为，高糖、高脂、高蛋白饮食是最重要的饮食风险因素之一。动物研究显示，高脂肪饮食，尤其是饱和脂肪酸饮食，会增加小鼠肠道炎症发病风险。而高水平的维生素D可能对CD和UC都有保护作用，日晒过少可导致维生素D的缺乏，进而促进IBD的病理生理过程，故有研究表明日晒过少可导致IBD的发病风险增高。

（三）肠道微生态

尚未发现特异性微生物感染与IBD的直接关系，而流行病学和实验室研究表明肠道微生物菌群结构的改变与IBD发病相关，但炎症本身也可以改变微生物菌群结构，因此比较IBD患者和健康对照者肠道微生物菌群的变化，因果关系的确定是有限的。肠道菌群的改变可能通过抗原刺激、肠上皮细胞受损、黏膜通透性增加等引起肠黏膜持续性炎症。

（四）免疫调节失常

IBD患者“免疫耐受”的缺失及肠道黏膜免疫反应异常激活是IBD肠道炎症产生的直接因素，涉及先天性和获得性免疫途径的功能紊乱。

1.先天性免疫反应

这是机体抵御病原体的第一道防线，首先依赖模式识别受体包括细胞表面的Toll样受体（TLR）和NOD样受体介导识别微生物抗原，在IBD患者中，TLR和NOD蛋白的表达和功能都发生了显著改变。自噬是维持细胞内稳态的机制之一，对宿主防御细胞内微生物具有重要意义，而在IBD患者中此过程是受损的。此外，肠腔内的细菌和食物、抗原等的第一个物理屏障是肠上皮黏膜层，第二道防线是肠上皮细胞，而IBD患者的上皮屏障受损，肠通透性增加。肠上皮细胞除了形成物理屏障外，还能分泌许多抗菌肽，在CD患者中可观察到抗菌肽表达缺陷。

2.获得性免疫反应

CD以Th1型免疫应答为主，而UC是非典型Th2反应。与正常肠道相比，CD和UC黏膜中检测到高水平的IL-17A转录物，其为Th17细胞的标志性细胞因子。此外，Th17细胞还是IL-21的重要来源，在IBD炎症黏膜中观察到IL-21明显上调，其可促进多种细胞（肠道上皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等）释放TNF-α、趋化因子、IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、基质金属蛋白酶（MMP）等来介导肠道炎症的发生、发展。

综上所述，IBD发病机制可总结为：环境因素作用于遗传易感者，在肠道微生物及抗原的参与下，激活了异常的肠道黏膜免疫，从而引起过度的免疫炎症反应。