第三节 肿瘤多学科综合治疗
肿瘤是全身性疾病，单纯局部治疗长期疗效往往不理想，因此局部治疗后联合靶向药物、免疫治疗、中医中药等进行综合治疗已成共识。当然，综合治疗更应该是个体化的，这就要求我们不断学习，不断进行知识更新，全面动态掌握肿瘤综合治疗最新共识、指南以及进展。以下对原发性肝癌综合治疗进行简要梳理，其他癌种的综合治疗同样需要全面掌握。
一、肝癌治疗现状
目前，肝癌综合治疗策略强调循证医学证据和个体化治疗相结合，综合应用手术、介入以及药物治疗等多种治疗手段使患者长期生存获益。早期肝癌以治愈性消融、外科切除或肝移植作为治疗推荐，中期肝癌以TACE治疗为基础进行综合治疗（早期联合靶向药物逐渐成为趋势）；合并脉管癌栓或远处转移的进展期肝癌则推荐以系统治疗为主，肿瘤降期后可再联合局部治疗。
近年来，系统治疗除索拉非尼外，涌现出一批新的靶向药物以及免疫检查点抑制剂，显著提高了肝癌长期疗效。目前多数指南推荐肝癌一线系统治疗药物包括索拉非尼（sorafenib）、仑伐替尼（lenvatinib）、阿特丽珠单抗（atezilizumab）联合贝伐单抗（bevacizumab）；二线系统治疗药物包括瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）、雷莫芦单抗（ramucirumab）（AFP≥400ng/ml）、纳武单抗（nivolumab，俗称“O药”）、帕博丽珠单抗（pembrolizumab，俗称“K药”）、纳武单抗联合伊匹单抗（ipilimumab，俗称“Y药”）等。随着系统治疗药物的不断研发，肝癌患者的生存有望获得大幅提高，肝癌必将逐渐演变成为一种慢性疾病。
二、靶向药物
2017年之前，临床上仅有索拉非尼一种小分子靶向药物。2017年仑伐替尼获批上市，其一线治疗效果不逊于索拉非尼，对HBV相关肝癌还具有较好的生存获益，当然这可能还需要更多临床研究数据的进一步证实。除了上述2个被多数治疗指南作为一线用药推荐的靶向药之外，瑞戈非尼、卡博替尼被推荐为二线用药，安罗替尼、阿帕替尼等作为二线用药的研究也正在进行中，多个靶向药物的推出为肝癌患者提供了更多治疗选择。
三、免疫治疗
2020年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南将纳武单抗推荐为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或其他抗血管生成药物耐药后的肝癌患者［1］。此外，基于Imbrave 150 Ⅲ期研究的良好结果，首次将阿替利珠单抗联合贝伐单抗优先推荐为肝癌一线治疗，意义非凡，这是肝癌治疗史上首个被国际认可的免疫联合的一线治疗方案。
纳武单抗、纳武单抗+伊匹单抗、帕博利珠单抗、雷莫芦单抗（AFP≥400ng/ml）作为肝癌的二线用药推荐。此外，中国恒瑞制药股份有限公司自主研发的卡瑞利珠单抗因疗效良好于2020年3月4日在中国获批肝癌适应证［2］。其他免疫调节剂、细胞免疫治疗（如嵌合抗原受体T细胞疗法即CAR-T、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法即CIK）均有一定抗肿瘤作用，但尚待大规模临床研究加以验证。
四、系统化疗
化疗作为一线治疗仍存在争议，欧洲临床肿瘤协会（ESMO）指南并不推荐化疗，但NCCN、泛亚ESMO和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南肯定化疗的一线地位，但略有差异，CSCO指南推荐指数最高［3-5］。CSCO指南依据EACH研究，对于肝功能Child-Pugh A级或部分B级患者（≤7分），晚期肝癌无论一线、二线都推荐以奥沙利铂为主的系统化疗。
五、其他治疗
中医中药治疗能够改善肝癌患者的临床症状，提高机体抵抗力，减轻放、化疗不良反应，提高患者的生活质量。临床实践中可以通过辨证论治，也可以采用中药制剂以及其他中医特色疗法。基于槐耳颗粒的一项多中心前瞻性临床研究的良好结果，中国已批准其用于肝癌切除后的辅助治疗，此外还有其他一些中药制剂也在临床应用广泛，但均需要高级别循证医学证据的进一步验证。
此外，我们需要重视病毒性肝炎背景肝癌患者的抗病毒治疗，对于HBV病毒复制活跃或伴有肝硬化的乙肝患者，即使HBV DNA载量不高，仍建议长期使用抗病毒药物，以降低肝癌的发生率。对于HCV相关肝癌，也应积极进行抗病毒治疗，目前丙肝药物已取得突破，现有多种直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）可供选择，一般口服3～6个月即可将病毒在体内完全清除。
对于晚期肝癌患者还应给予最佳支持治疗，此外患者和家属的心理疏导也极为重要，需要引起我们的足够重视。
六、总结
总之，未来肝癌的治疗必将是综合治疗，这种综合不仅包括传统治疗与靶向药物的联合，也包括传统治疗与免疫治疗的联合，还包括靶向药物与免疫治疗的联合以及双免疫治疗联合等。通过上述联合治疗，将化被动为主动，将姑息为治愈，为各期肝癌患者提供更多的治疗选择，延长生命、提高生存质量，最终为肝癌治疗开辟新的天地。
当然，此处需要特别提醒，在应用靶向药物与免疫治疗时应对其不良反应予以足够重视，充分做好用药前的基线检查与评估，治疗过程密切随访，做到不良反应的早期发现、早期干预，避免因管理不到位而随意中断用药而影响疗效，甚至发生严重不良事件。
（王晓东 张永宏 赵 明 李 威 袁春旺）
参考文献
1.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（NCCN Guidelines）Hepatobiliary Cancers Version 1.2020—March 23，2020. NCCN，2020.
2.中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范（2019年版）.中华肝脏病杂志，2020，28（2）：112-128.
3.Fabi A，Bhargava R，Fatigoni S，et al. Cancer-related fatigue：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis and treatment. Ann Oncol，2020，31（6）：713-723.
4.Park YH，Senkus-Konefka E，Im SA，et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with early breast cancer：a KSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO，ISMPO，JSMO，MOS，SSO and TOS. Ann Oncol，2020，31（4）：451-469.
5.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2018.V1.北京：人民卫生出版社，2018.