第三节 人腺病毒感染的临床特点和类型
如前所述，人腺病毒感染引起的临床疾病谱比较广泛，具体临床类型取决于感染病毒的型别、患者年龄、免疫状况和被感染人群的特点属性，但是目前仍未阐明某些型别的腺病毒感染导致特定器官或组织损害的原因。病毒入侵的部位常常与疾病最初的感染部位相关，如急性呼吸系统疾病多由吸入含病毒的飞沫所致，而婴幼儿腹泻多经粪-口途径传播而来。不同型别的人腺病毒感染其组织/器官嗜性明显不同，如C组的1、2、5型感染后可引起扁桃体、腺样体和其他淋巴组织的隐性持续性感染，导致上述组织肿大数月至数年。E组的4型、B组的7型和55型，不仅是新兵罹患严重肺炎的元凶，而且可引起咽结合膜热。3型除可引起肺炎外，往往与脑膜炎有关。流行性角膜结膜炎主要与D组的8、19、37型有关，新发现的56型亦可引起。19型、37型还与溃疡性生殖器病变、宫颈炎、尿道炎有关。11、21、34、35型除可引起膀胱炎外，与无症状型泌尿道感染有关。40、41型、G组的52型及A组的31型可致婴幼儿腹泻，31型尚可见小范围暴发流行。腺病毒的组织嗜性可能与病毒与宿主细胞的结合及进入有关，已知病毒表面纤突结节（fiber knob）与细胞表面高亲合力受体的结合是感染启动的第一步，而病毒颗粒进入细胞内则是由六邻体与细胞表面整合素相互作用介导。
一、呼吸系统感染
呼吸系统的感染和病变是腺病毒感染相关疾病的主要类型。其中上呼吸道感染最为常见，且多可自愈。腺病毒肺炎常见于6个月～2岁的儿童，免疫功能正常的年长儿或成人发病率较低。发病后病情轻重可能与感染病毒的型别、患者的免疫功能有关，感染后大多数患者病情较轻，有报道新生儿和儿童感染人腺病毒3型和7型后易发展至重症肺炎，也有报道B组腺病毒中的3、7、14和55型及E组腺病毒中的4型是腺病毒相关的急性呼吸道疾病的主要病原。
腺病毒肺炎多见于年幼的儿童。起病之初多有发热、倦怠、肌痛，继之出现进展性的咳嗽和气急，试验或经验性的抗生素治疗没有明显的效果。重者可出现腹泻、呕吐和昏睡。胸部CT检查可见胸膜下、支气管和血管周围的肺组织实变，伴或不伴有周围的磨砂玻璃样病变。出现大片实变影及胸膜渗出者易于进展到急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。最常见的病理发现是坏死性支气管炎和细支气管炎，支气管上皮可见病毒诱导增生、单核细胞浸润及透明膜形成。
由重症肺炎引起的呼吸衰竭在本书后面的章节中会有详述。此类患者通常机械通气治疗无效，需要施行体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治疗。有报告发生在中国的一起严重的腺病毒感染，在发病后2周内有7位患者发生了重症肺炎，合并ARDS和呼吸衰竭，影像学检查显示双肺的实变影和浸润影，所有患者均为55型腺病毒感染所致。研究表明，病毒载量与病情的轻重成正比，如果正压通气失败，应及时启用ECMO救治。
二、眼部感染
腺病毒感染另一常见的临床类型是眼部感染，其中流行性角膜结膜炎（epidemic keratoconjunctivitis）系一种全球性流行的疾病，多由8、19和37型腺病毒感染所致。患者病初呈流感样的前驱症状，包括发热、倦怠、呼吸道症状、腹泻及肌痛，部分患者近期曾接受眼科检查或者有同类疾病接触史。主要的眼部症状包括眼睛不适、疼痛、发红、畏光、异物感、溢泪，重者可出现眼睛及眶周疼痛及视力减退，伴同侧耳前淋巴结肿大。儿科患者合并细菌感染多比较严重，有可能导致弱视。
与腺病毒感染相关的另一疾病是咽结膜热（pharyngoconjunctival fever），多由3型腺病毒感染所致，游泳池或储水容器中的水污染常常是主要的传染源。此病可在学校或学生夏令营中暴发流行。典型的前驱症状是发热、上呼吸道症状如咽炎、鼻炎，继之出现淋巴结肿大及结膜炎，后者有时呈滤泡性结膜炎。此病多为自限性，可合并细菌感染。
三、胃肠炎
腺病毒F组的40、41型是腺病毒相关急性胃肠炎的主要病原。此种急性胃肠炎主要见于人群聚集地，如学校、旅游营地及托幼机构。腺病毒急性胃肠炎不仅见于儿童，在医疗卫生单位的医护人员中也时有发生。同轮状病毒和诺如病毒一样，腺病毒已成为急性病毒性胃肠炎的主要病原之一。免疫缺陷人群可以同时感染多种病毒，并可通过排便长期排泄这些病原体。有研究表明，约31%的儿童呈腺病毒持续性感染，他们的末端回肠可长期携带腺病毒，黏膜固有层淋巴细胞是病毒隐藏的主要部位，而肠道上皮细胞则是腺病毒增殖的主要部位。也有报道，腺病毒感染是医院获得性急性胃肠炎的主要病因。
四、尿路感染
腺病毒感染可以引起儿童急性出血性膀胱炎。泌尿生殖系统的腺病毒感染很少在成年人中发生，虽然儿童中可以出现腺病毒感染相关性尿道炎和出血性膀胱炎，但多为自限性疾病，且很少有肾小球肾炎等疾病的全身性表现，如发热、高血压和蛋白尿。B组11和21型腺病毒常常是上述疾病的病原。病程多为4天至2周，此间患者可持续从尿中排出病毒。免疫缺陷患者若感染11、34或35型腺病毒，不仅可出现出血性膀胱炎，还可出现肾小管间质性肾炎。
其他比较少见的腺病毒感染性疾病包括脑膜炎、脑膜脑炎、心肌炎、肝炎、中耳炎、假性血管瘤病、百日咳样综合征、横纹肌溶解症等。
五、特殊人群的腺病毒感染
（一）免疫缺陷人群的腺病毒感染
各类免疫缺陷人群包括化疗患者，干细胞、骨髓和实体器官移植者，淋巴细胞减少者，出现移植物抗宿主反应者，联合免疫缺陷综合征（SCID）及HIV感染导致的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者等。发生腺病毒感染后可呈现多种临床表现，既有无症状的隐性感染、局部感染，也有侵袭性感染、全身播散性感染等重症感染。2011年，第4届欧洲白血病合并感染学术大会（the European Conference on Infections in Leukemia，ECIL）基于病毒基因的PCR检测，对各类腺病毒感染或疾病做出了界定：①局部感染（local infection），是指人腺病毒PCR检测、病毒分离、活检或除了血液标本之外的体液标本检测阳性；②全身性（侵袭性）感染（systemic/invasive infection），是指外周血人腺病毒PCR、病毒分离或病毒抗原检测阳性；③人腺病毒感染疑诊病例（probable disease），是指有临床症状和体征的人腺病毒感染，但未经组织学病理检查证实；④人腺病毒感染确诊病例（proven disease），实验室检测阳性的人腺病毒感染且伴有相应的临床症状，同时经某一部位组织学检查证实。许多学者认为，播散性人腺病毒病（disseminated HAdV disease）应定义为，多器官感染（如同时合并肝炎、脑炎和眼炎），同时2次或2次以上外周血或其他标本（如脑脊液、支气管肺泡灌洗液、呼吸道分泌物或尿液）人腺病毒PCR检测阳性，且排除其他能够鉴定的病因。而人腺病毒相关死亡（HAdV-associated death）定义为由于多脏器功能衰竭导致的死亡且病程中外周血人腺病毒检测持续阳性或载量不断升高。
已知接受有效抗HIV治疗的AIDS患者较少出现重症感染，而SCID患者感染腺病毒后可导致高达55%的病死率。实体器官移植者合并腺病毒感染，可呈隐性感染直至重症感染等多种临床表现，重症患者可致移植失败甚至死亡。某些存在腺病毒潜伏性感染的患者，其体内的病毒以及来自移植器官内的潜伏病毒可因受者的免疫缺陷发生再活化致复制活跃，导致不同程度的感染，但是发生侵袭性感染的患者未必会发生对移植物的排斥反应。有学者总结了造血干细胞移植患者发生的各种腺病毒感染，包括肺炎、结肠炎、肝炎、出血性膀胱炎、小管间质性肾炎、脑炎及播散性疾病。许多报道指出，同种异体干细胞移植者是腺病毒感染的高危人群，而自体干细胞移植者却极少出现腺病毒感染。
（二）军营腺病毒感染
军营作为人群密集生活和训练的场所，是腺病毒感染特别是呼吸道腺病毒感染的高发地点。
在美军，呼吸道感染占所有住院诊疗传染病的25%～30%，而腺病毒感染则是军营急性呼吸道感染的主要病因。新兵训练中心常常是腺病毒感染和流行的场所，甚至有报道新训新兵中约10%感染过腺病毒。究其原因固然与军营和新兵集体居住、训练，传染病易于传播有关，但新兵缺乏免疫力、天然易感也是重要的原因。虽然新兵群体腺病毒感染发生率高，但致死病例并不多见。既往3型、7型尤其是4型腺病毒感染是军营内腺病毒感染流行的主要病原型别，但2005年后腺病毒14型和55型渐成为军营内主要的流行型别。
Heo JY 等总结了2011年4月至2012年3月韩国城南市一所军队医院接诊或收治的622例急性下呼吸道感染的病例，其中的207例（33.3%）鼻咽拭标本进行了12联呼吸道病毒多重PCR检测，有87例（42%）证实为呼吸道病毒感染，其中55例（63.2%）为腺病毒感染，其余为甲型流感病毒、乙型流感病毒、鼻病毒或副流感病毒感染。在87例呼吸道病毒感染的患者中，58例为肺炎，25例为气管支气管炎，4例为细支气管炎。所有肺炎病例79.3%系腺病毒感染所致，而气管支气管炎中56%为甲流病毒感染引起。腺病毒感染病例中65.3%为正在训练的新兵，老兵仅占34.7%；而其他病毒感染者中新兵仅占23.1%，老兵占76.9%。在临床表现方面，腺病毒下呼吸道感染与其他病毒感染没有明显区别，但是前者血小板计数更低，C反应蛋白水平更高，前者的住院时间也比后者更长（平均17.1天 vs 14.3天）。上述住院治疗的腺病毒下呼吸道感染者中，6例（12.2%）进展至重症肺炎，需要机械通气治疗，其中3例病故，而其他病毒感染组患者无1例进行机械通气，且全部痊愈出院。作者认为，自从2009年为应对流感大流行引进了多重PCR检测技术，方搞清韩国军队呼吸道病毒感染中腺病毒是主要的病因。韩军腺病毒感染的特点与美军类似，由于缺乏特效的治疗方法和药物，在军队特别是新训新兵中开展腺病毒疫苗接种，是预防和控制此病传播流行的最好方法。
Yoon H等报告了韩国首都最大的军队医院在2012年7月至2016年1月间收治的367例社区获得性肺炎病例，所有病例均来自军队，其中179例系腺病毒肺炎，另外188例是非腺病毒感染性肺炎。与非腺病毒肺炎患者比较，腺病毒肺炎患者吸烟的比率较高（8.9% vs 0.5%），咽痛（38.5% vs 16%）、肌肉疼痛（45.8% vs 29.3%）、腹泻（12.8% vs 0.5%）、中高热（≥38.3℃）、呼吸困难、需要氧疗的比率也比较高，患重症肺炎（≥3级）和呼吸衰竭的比率也明显高于其他病因的肺炎（分别为11.2% vs 2.1%，22.3% vs 8.2%），其中1例55型腺病毒肺炎患者因呼吸衰竭病故。实验室检查发现，腺病毒肺炎患者外周血的白细胞和血小板计数更低；在72例病毒分型检测的患者中，55型腺病毒为69例（95.8%），其余3例均为4型腺病毒感染；此外合并细菌感染的腺病毒肺炎为28.5%。另外对同期门诊腺病毒感染的患者进行病毒分型，证实94%为55型腺病毒感染。292例患者进行了胸部CT检查，其中腺病毒肺炎的患者66.5%有肺部实变影或斑片影，而非腺病毒肺炎者仅30.7%有类同的表现。作者认为，比较其他的病毒型别，55型腺病毒致病性更强，感染后的肺炎临床病情也更重。
与其他病毒或细菌感染性肺炎相比，新训新兵中14型腺病毒感染引起的肺炎患者没有特殊的临床表现，97%出现咳嗽，94%有发热，入院时体温更高（38.3℃ vs 37.3℃），心率较快（102次/min vs 96次/min）。实验室检查14型腺病毒相关肺炎的患者白细胞计数、中性粒细胞和淋巴细胞计数及血小板计数较低。但是在重症患者的表现和发生率以及胸部影像学方面与其他病毒和细菌感染性肺炎没有明显差别。此外，14型腺病毒感染合并肺炎的比率在男女新兵没有差别，但是需要住院治疗的女患者明显高于男患者（83% vs 40%），重症患者和合并ARDS者女性也明显高于男性。