第一节　呼吸系统的胚胎发育特点

一、胚胎期鼻的形成

胚胎第3周，受精卵分化形成胚盘。胚盘的发育不均衡，较大的一端发育成头端，较小的一端称为尾端，头端和尾端较其他部位生长快。胚胎的面部发育最早开始于第一鳃弓及额鼻突，胎儿鼻的发育与面部和腭的形成有密切关系。胚胎第3周，额鼻突下部两侧的中胚层出现增生变厚，形成胚口凹前的宽隆起，额鼻突下部两侧出现外胚层增厚，形成嗅基板，继而发育成嗅凹，嗅凹最后形成了原始鼻腔和前鼻孔等结构。原始鼻腔与口腔相通，正中鼻突向原始鼻腔正中线，长出鼻中隔，以后又与腭连接，将原始鼻腔与口腔分隔开，形成左右两个鼻腔。原始鼻腔继续发育，向鼻的脑端扩张其腔道，由球间突向下伸展出原始鼻中隔，鼻外突的内侧向中线生长出初腭突。硬腭和软腭均为球间突长出，当硬腭和软腭完全融合时，永久鼻腔就形成了。永久鼻腔形成后，开始进入鼻胚胎的软骨生长期和骨化期。

二、胚胎期咽的发育

原始咽的形成开始于胚胎第4周，由原始前肠端膨大形成，它与咽侧鳃弓的发育关系密切。第一鳃弓在第6周时，形成外侧两腭突。两腭突在第9周开始相互融合，前半部分骨化形成硬腭；后半部分无骨化，形成软腭。如果在这个过程中两外侧腭突不融合，就会发育成腭裂，也是先天性头面部畸形中相对发病率较高的疾病。第三鳃弓向原始咽腔突入，分别形成腭舌弓与腭咽弓。第四鳃弓腹侧与鳃下隆起的尾侧部形成会厌，它是口咽和喉咽的分界线。腭扁桃体在胚胎第3个月后期由第二鳃囊中胚层衍生而来，鼻咽部的咽扁桃体也在胚胎第3个月时开始产生。

三、胚胎喉、气管、支气管的形成

胚胎发育第3周时，胚盘向腹侧卷曲成圆柱体状，卵黄囊的背侧于胚体内形成纵行管道，就是原始肠腔。胚胎第4周，咽的尾端近食管处向腹侧突出一个沟，形成喉气管沟。头端开口于咽，最终发育成喉；中部发育成气管；末端增大，分为左右两支，称为肺芽，肺芽反复分支形成左右支气管、支气管树和肺间质。喉来源于第四及第五鳃弓，胚胎第5、6周时，喉入口出现3块组织，并且不断靠拢，增生融合，大概在胚胎第7周时相连，使喉入口闭合。如果任何因素导致这些组织不能融合，就会发生气管食管瘘。

四、胚胎期肺的发育

目前认为肺的发育从妊娠4～6周时开始，共经历5个经典时期（图1-1）。

1.胚胎期（胚胎0～7周）

除鼻腔上皮来自外胚层外，呼吸系统其他部分的上皮均由原始消化管内胚层分化而来。胚胎第4周左右，原始前肠内胚层腹侧间充质出囊，形成喉气管沟，它是喉和气管的先行者，为原始气道。在其后端形成一组支气管的祖细胞，从中产生了肺的所有远端上皮结构，并很快分为左、右总支气管，称为肺芽，是支气管和肺的原基。两个肺芽向后腹侧生长进入内脏的基质中，在那里再分支，左侧支气管形成两支次级支气管，右侧支气管形成三支次级支气管，并将进一步发育成成熟的肺叶。这一期的主要特征就是肺芽、气管、初级支气管和主要气道的形成，它们都被未分化的柱状上皮细胞所覆盖。

2.假腺期（胚胎7～16周）

主要是主呼吸道的发育到末端支气管的形成时期。气管分支总数的45%～75%在妊娠10～14周确定，此期原始气道开始形成管腔，气管与前原肠分离，分离不全会导致气管食管瘘。气道由许多含有大量糖原的单一高柱状细胞排列组成。至第9～10周，随着神经上皮小体和软骨的出现，一些上皮细胞也将分化。第13周，近端气道出现纤毛细胞、杯状细胞和基底细胞。上皮细胞分化呈“离心性”，未分化的细胞分布于末端小管，越是近端，其细胞分化程度越高。这一期的关键是细胞进一步分化，主要包括近端气道上皮、远端气道上皮、近端间质和远端间质的分化，分别形成传导性气道和呼吸性气道。

3.小管期（胚胎17～25周）

此期支气管分支进一步延伸，逐渐形成呼吸道，开始了肺部呼吸性管道的发育，这一时期肺发育的主要特征是呼吸上皮的生长和呼吸性细支气管，以及少量的肺腺泡的形成，远端肺毛细血管床也开始大量增加。肺泡导管的发育从妊娠24周开始，支气管分支已达17级，且出现终末细支气管、呼吸性细支气管，开始出现肺泡Ⅱ型细胞的合成分泌，肺开始出现原始肺泡结构。此期是肺组织从不具有气体交换功能到有潜在交换功能的过渡期，包括腺泡出现、潜在气-血屏障的上皮分化，以及Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞分化，且20周后逐渐开始分泌表面活性物质。在这一期末，如果发生早产，早产新生儿已能够存活，因为已有足够的呼吸上皮和血管床提供能存活所需的最低的气体交换。

腺泡是一簇起源于终末细支气管的气道和肺泡，呈葡萄状，包括2～4个呼吸性细支气管和终末6～7级分支芽。毛细血管和肺泡上皮基底膜逐渐融合，形成了一种类似于成人的血-脑屏障。如果双层的毛细血管网没有融合，出生后婴儿将因为肺毛细血管发育不良而引起严重的低氧血症。在间质变薄、血管化发生同时，气道的柱状上皮细胞分化为扁平上皮细胞，使气道延长、管径变粗。因此，血气交换面积呈指数增长，屏障厚度变薄，气体交换能力显著增强。

4.囊泡期（胚胎25周至足月）

在囊泡阶段原始肺泡形成，远端的支气管不断延长、分支、扩张，最终形成终末囊泡。随着肺泡隔以及毛细血管、弹力纤维和胶原纤维的出现，终末囊泡最先肺泡化。肺泡成熟始于胚胎30周。从胚胎25周至足月，肺的潜在气体容量和表面积不断增加。肺泡、肺容量和表面积的增加为气体交换提供了解剖上的潜能，从而为胎儿出生后的生存提供了基础。相同胎龄的婴儿其气体交换潜能的差异主要取决于肺结构的发育。

5.肺泡期（胚胎35周至生后2～8岁）

是肺泡发育和成熟的时期。肺泡化（肺泡发育）从出现终末囊泡即开始，微血管、弹力纤维、胶原纤维形成，次级隔出现，肺泡数目增多。胚胎32周至足月出生后1个月是肺泡数目增加速度最快的阶段。出生后，未成熟肺泡数目继续增加，体积也增大，并形成更多的原始肺泡，发育成为成熟的肺泡。新生儿肺泡数量为0.5亿～1.5亿个，肺泡数目的增长至2～8岁停止，成年人约有5亿个肺泡。

五、胚胎期肺血管的发育

近端肺血管的发育通过血管再生（angiogenesis，大血管生成小血管分支）的形式，而远端肺血管的形成是通过血管新生（vasculogenesis，内皮细胞前体或血管母细胞形成新的血管）的形式，发育至一定程度，近端-远端血管两者融合逐步发育形成完整的肺血管。其中，血管再生是从已经存在的血管上长出新的血管，而血管新生则是在外周基质的血窦中形成新的血管，在肺的假腺体期肺血管连接成网状。肺血管发育中起最重要作用的是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。在胚胎期，肺循环的最近端，肺动脉主干从动脉干中衍生出来，孕8周时，动脉干被分成主动脉和肺动脉主干。目前研究认为，远端的血管仍然通过血管新生的形式，近端的血管由血管再生的形式逐步形成。在假腺期的早期，气道周围充满疏松的间质组织，毛细血管可在其中自由延伸生长。至14周时，肺主要动脉形成，肺动脉与气道一起生长。肺静脉发育几乎与其同步进行。在假腺期的晚期，气道、动脉和静脉发育程度在大体结构上已与成人相似。到囊泡期，肺间质中包含了较多的毛细血管网和大量间质细胞。

六、胚胎期影响肺发育的因素

胎肺的发育受很多因素的影响，如环境因素、母亲身体状况、自身基因、羊水量多少等，与胎肺发育有关的基因包括：Hox基因、myc基因家族、c-Wnt基因、铁传递蛋白基因等。胎儿出生前已有呼吸运动，可以将羊水吸入肺中，使整个肺及间隙中均含有液体，这对胎儿肺和胸腔的发育有很大的作用。出生时，肺液可经过产道挤压和血管、淋巴管吸收而排出。