房颤心室率控制药物的选择与应用

房颤是临床上最为常见的心律失常之一，既往多中心的临床调查研究结果显示，其发病率伴随着机体的衰老而呈上升趋势。房颤可增加患者住院率，导致血液动力学不稳定以及发生血栓栓塞事件等，显著地增加了房颤患者的致残率和死亡率。研究证实，房颤患者发生心力衰竭的风险是普通人的3倍，发生脑卒中的风险是普通人的5倍。然而目前抗心律失常药由于其效果及不良反应，给房颤的转复带来了极大的难度。因此，房颤心室率的控制对房颤患者的管理来说是至关重要的，应贯穿于房颤治疗的全过程。恰当控制房颤的心室率可以提高患者的生活质量，减少房颤介导的心动过速心肌病的发生，改善心功能状态，降低死亡率等。

临床上治疗房颤的抗心律失常药物种类繁多，几乎涵盖了从Ⅰ类到Ⅳ类的所有抗心律失常药物，目前指南推荐的主要控制心室率的药物包括β受体阻滞剂如美托洛尔；钾通道阻滞剂，如胺碘酮、决奈达隆、索他洛尔、伊布利特、多菲利特、维纳卡兰等；非二氢吡啶类钙拮抗药，如维拉帕米、地尔硫；其他抗心律失常药中主要为洋地黄制剂，如地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K等。如何合理恰当地选择药物，原则上要考虑到以下影响因素：房颤的类型、患者的临床症状、房颤的平均心室率与最快及最慢心室率、患者血流动力学状态以及是否伴有心力衰竭、是否合并基础心脏病及其他心律失常等。本文就以下几种临床上常用于控制房颤心室率药物的选择与应用做简要概述。

一、β受体阻滞剂

多项临床研究已证实，对于控制房颤患者的心室率，β受体阻滞剂是临床上最常用且最有效的药物，该类药物包括静脉应用的艾司洛尔、普萘洛尔、美托洛尔及口服制剂比索洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、卡维地洛等。β受体阻滞剂可以抑制交感神经，且具有负性肌力作用，因此，在房颤伴有急性充血性心力衰竭的早期不推荐使用，而对于伴有心力衰竭的患者可联合应用洋地黄制剂如地高辛，可有效地控制房颤患者的心室率、改善左心功能。对于房颤伴有显性预激综合征的患者，β受体阻滞剂禁用。对于血流动力学稳定的患者可考虑静脉应用伊布利特及普罗帕酮等药物，而对于血流动力学不稳定的患者则考虑立即应用电复律治疗。β受体阻滞剂联合非二氢吡啶类钙拮抗药等其他抗心律失常药物时需严密监测患者的心室率及血压，避免发生严重的心动过缓及低血压。β受体阻滞剂联合应用地高辛时需定期监测地高辛血药浓度在0.5～0.9ng/ml，以减少洋地黄中毒的发生率。

二、非二氢吡啶类钙拮抗药

地尔硫和维拉帕米可直接作用于房室结，阻滞L-型钙通道，可用于急性或慢性房颤患者心室率的控制。临床研究显示，静脉应用地尔硫可安全有效地控制83%的急性房颤患者的心室率，静脉应用维拉帕米也可得到同样的疗效。对于慢性房颤患者的心室率控制，可考虑应用口服制剂。维拉帕米和地尔硫既可降低静息状态下房颤患者的心室率，亦可有效地控制运动状态下房颤患者的心室率，提高运动耐量。由于非二氢吡啶类钙拮抗药具有负性肌力作用，因此该类药物禁用于左室收缩功能不全或者心力衰竭失代偿的患者，但该类药物可用于左室射血分数保留的心力衰竭患者伴发房颤时的心室率控制。此外，因该类药物可缩短房室旁道的不应期，抑制房室结传导，从而加快心室率，可导致低血压、室颤等恶性不良心脏事件的发生，因此，此类药物禁用于房颤伴显性预激综合征的患者。非二氢吡啶类钙拮抗药与β受体阻滞剂联合应用时，可导致房室传导阻滞而出现严重的心动过缓，并且具有协同的负性肌力作用，因此在临床应用中需充分考虑联合用药的不良影响。该类药物与地高辛等药物合用时，可降低地高辛在肾脏的清除率，使血浆中地高辛浓度增加20%～50%，因此，临床上联合使用上述药物时需严密监测地高辛的血药浓度。

三、洋地黄制剂

尽管地高辛在临床中广泛使用，但该类药物并不推荐作为一线药物用于控制房颤患者的心室率。尽管静脉使用洋地黄制剂确实可以有效地控制房颤心室率，但其起效时间通常>1小时，而且在初次应用后6小时血药浓度才达到高峰，因此在紧急情况下如需快速控制房颤患者的心室率洋地黄制剂并不是最佳的药物选择。洋地黄制剂是目前临床上控制房颤患者的心室率药物中没有负性肌力作用的少数几个药物之一，也正因如此，洋地黄制剂的正性肌力作用使它尤其适用于伴有心力衰竭的房颤患者。在长期控制慢性房颤患者心室率的治疗中，地高辛虽然可有效地控制静息状态下房颤患者的心室率，但是对于运动后房颤心室率的控制效果不佳。因此，地高辛常需联合β受体阻滞剂或者非二氢吡啶类钙拮抗药等药物来改善运动后房颤的心室率。

临床上应用洋地黄制剂时，需要考虑以下影响因素：房颤患者的年龄、肾功能情况以及是否联合应用其他抗心律失常药物，如β受体阻滞剂、胺碘酮、普罗帕酮、非二氢吡啶类钙拮抗药等，因为高龄、严重的肾功能不全、低氧血症、低钾血症等因素均可影响地高辛的血药浓度，减慢药物代谢，增加洋地黄中毒的发生率。洋地黄制剂的主要不良反应包括致室性心律失常作用，其中以室性早搏最为常见，严重者可导致恶性室性心律失常如室速、室颤等；其次为房室传导阻滞，室上性心动过速伴有房室传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现；此外，还可出现少见而严重的致窦房结病变的作用。洋地黄制剂所致上述心律失常的发生常与剂量相关。因此，应用该类药物时需严密监测洋地黄制剂的血药浓度，从而及时准确地调整剂量。洋地黄制剂可以缩短心肌动作电位时程，因而，不能用于房颤伴显性预激综合征患者的治疗。AFFIRM（Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management，AFFIRM）研究发现，地高辛的长期应用与总死亡率的增加呈相关性，然而，在其分别针对阵发性房颤和持续性房颤人群的AFFIRM亚组倾向性配对分析中发现，应用地高辛作为初始的药物治疗，并没有增加房颤患者的死亡率和住院率。目前尚缺乏洋地黄用于房颤心室率控制的随机对照试验，临床用药时应严密观察，警惕不良反应。

四、胺碘酮

胺碘酮可不同程度地阻断钾通道、钙通道及钠通道，并具有轻度α、β受体阻滞剂的作用，可作用于交感神经，延长心肌细胞动作电位及有效不应期，因而具有抑制房室结传导、减慢房颤心室率的作用。胺碘酮为脂溶性的药物，与高脂食物同服可缩短该药的血药浓度达峰时间。高剂量胺碘酮负荷治疗虽可缩短胺碘酮起效时间，但若房颤患者伴有低血压或失代偿心力衰竭，则其具有恶化患者的血流动力学的潜在可能。因而，目前主要推荐胺碘酮用于房颤的转复以及窦律的维持，尤其推荐用于房颤伴有器质性心脏病的患者。尚没有充分的循证医学证据支持长期口服胺碘酮用于控制慢性房颤患者的心室率，仅有小规模的临床试验研究显示，胺碘酮与地高辛在控制房颤患者的心室率方面具有相似的作用。静脉应用胺碘酮对于房颤伴显性预激综合征的患者具有潜在加速心室反应以及产生致命性心律失常的作用，因此不推荐用于该类患者。静脉注射胺碘酮用于不伴有显性预激综合征的急性房颤患者虽可起到较好地控制心室率的作用，但其效力仍低于非二氢吡啶类钙拮抗药，而且较非二氢吡啶类钙拮抗药需要更长的时间达到理想的心室率控制效果（胺碘酮7小时，地尔硫3小时）。此外，因胺碘酮存在甲状腺、肝脏、肺组织、眼部、神经系统以及皮肤等多系统的损害，具有较多潜在的不良反应，并与多种药物存在着相互作用，因此极大地限制了其在控制房颤心室率方面的长期应用。

五、决奈达隆

决奈达隆是一种非碘基化苯并呋喃衍生物，与胺碘酮相比不含碘基，因此不产生对甲状腺及肺组织等脏器的不良反应，是一种较新的维持窦律的抗心律失常药物。临床研究表明，决奈达隆可使静息状态下房颤患者的心室率降低12次/分，也可用于控制活动后房颤患者的心室率。然而，因其可以增加心力衰竭、脑卒中、心血管死亡的发生率，增加再住院率，因此，目前不推荐用于持续性房颤患者的心室率控制。此外，最新临床研究表明，决奈达隆可增加房颤患者脑卒中、心肌梗死、系统性血栓以及心血管死亡联合终点的发生率，因此，也不推荐应用于心力衰竭失代偿以及左室收缩功能障碍的房颤患者。

对于如何选择和应用控制房颤患者心室率的各类抗心律失常药物，仍需要个体化治疗，最佳的药物选择可因患者症状的不同以及伴随疾病的不同而不同，应用抗心律失常药物时需考虑患者是否存在瓣膜性心脏病、肥厚型心肌病，是否伴有显性预激综合征，以及是否伴有慢性阻塞性肺疾病、左室收缩功能不全等。对于不伴有心血管疾病的房颤患者，目前最新指南推荐应用β受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙拮抗药，对于合并高血压、射血分数保留的心力衰竭的房颤患者以及合并慢性阻塞性肺疾病的房颤患者，指南同样推荐应用β受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙拮抗药来控制房颤患者的心室率。而对于左室收缩功能不全或者伴有心力衰竭的患者，推荐应用β受体阻滞剂和洋地黄制剂，但β受体阻滞剂须应用于失代偿性心力衰竭病情稳定后，洋地黄制剂并不推荐作为控制房颤心室率的一线药物治疗。当房颤患者应用β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗药及洋地黄制剂仍不能有效地控制患者心室率时可考虑应用上述药物的联合治疗，若仍无法获得满意效果或者不能耐受上述药物时可考虑应用胺碘酮治疗，但因胺碘酮存在多种不良反应，因此在临床应用时需谨慎使用。

（曹雪　李学奇）

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