第一章 一桩“赔本买卖”

从抗艾滋病药物研发谈以人为本

60多年前，默沙东制药公司时任总裁乔治·W.默克（George W. Merck,1894—1957）说了一句名言，成为公司的座右铭，一直被引用至今：“我们应该记住，医药是用于病人的。我们永远不应该忘记，制药是为了人而不是为了利润，利润是随之而来的。如果我们记住了这一点，它（利润）从来不会失约；我们记得越清楚，它就来得越多。”

这是一个简单明了的道理，它讲的是新药研发机构和研发人员以人为本的责任与义务。默克先生是这么说的，也是这么做的。在第二次世界大战结束后，默克先生同意将独家开发链霉素的专利无偿退还给罗格斯大学基金会，与其他药厂共同开发和生产链霉素，有效阻止了全球性肺结核病的蔓延。默克先生认为，制药公司对社会的责任以及与学术界的良好关系和密切合作比任何一种新药的利润都更重要。在以市场经济为主的全球化进程中，追求利润是无可厚非的，因为这同时也意味着不断地开拓新的市场，不断地满足社会的需求。但是，如何把握眼前的利润和长远发展、人类健康之间的平衡是一个始终困扰制药界的难题。

艾滋病阴云笼罩

1981年，美国纽约和旧金山的医生几乎同时发现了一种新的奇怪病症，该病的患者会被诱发出一些常见于有免疫缺陷人群的感染和癌症，所以被称为后天免疫缺陷综合征（Acquired immune deficiency syndrome），简称艾滋病（AIDS）。这是一种具有高度传染性的疾病，而且当时缺乏治疗手段，病人经确诊后得不到有效的治疗，死亡率很高，在全球范围内造成了相当大的恐慌。医学界对此高度重视，立即展开了全面深入的研究。1984年，美国和法国科学家最先找到了致病的人体免疫缺损病毒（Human immunodeficiency virus，简称HIV，又称艾滋病毒[AIDS Virus]），而如何有效阻止该病毒对人体免疫细胞的入侵，控制它的复制，并最终将其清除的重任也就义不容辞地落到了制药界同仁的肩上。

1986年，默沙东新药研究院（又称默沙东实验室[Merck Research Laboratories]）首席科学家爱德华·斯考尼克（Edward Scolnick）博士宣布在美国宾夕法尼亚州的默沙东西点研究所成立专门的艾滋病研究室，研发抗艾滋病毒的新药，其他各大制药公司也先后确立了抗艾滋病研究项目。然而，人们对艾滋病进一步的认识给制药公司出了一个不小的难题。艾滋病的传染途径主要是血液传播、性接触（精液）传播和母婴传播，因此常见于吸毒人群（交换针头）、同性恋者、性工作者以及靠卖血为生的发展中国家的弱势群体。这样一来，不但抗艾滋病新药的市场将有很大的局限，而且新药的价格也会受到相当大的挤压。默沙东制药的内部资料显示，当时市场和财务部门对抗艾滋病新药的赢利预测为负值。也就是说，即使默沙东的抗艾滋病新药研发成功，由于受市场和价格的限制，在其专利有效期内也不足以收回成本。如果失败，当然是颗粒无收，全部投入都打水漂。因此，从商业的角度看，无论怎么算，这好像都是一桩赔本的买卖。

“赔本买卖”

但“这不是一桩普通的买卖”，在2004年出版的回忆录《医药、科学与默沙东公司》一书中，时任公司总裁的罗伊·瓦杰洛斯（Roy Vagelos）博士写道：“太多的（艾滋病）患者正在死去，疾病正在蔓延，受感染的人群正在发生变化。……默沙东新药研究院从上到下对艾滋病毒研究的专注以及公司对这个项目的投入之多都是难以置信的，尽管我们始终面临着彻底失败的威胁。”这里当然有科学家对探索未知的好奇以及医药工作者征服疾病的欲望，但同时也充分显示了制药公司及其员工以人为本、救死扶伤的高度责任感和应尽的义务。艾滋病威胁着整个人类的健康，如果不能及时有效地控制它的蔓延，后果将会不堪设想。

1989年，默沙东实验室的科学家首先在《自然》杂志上发表了艾滋病毒蛋白酶（HIV protease）的三维晶体结构，随后由美国国立健康研究院（简称NIH）精细化，为蛋白酶抑制剂（Protease inhibitor）的研发奠定了基础。1993年，默沙东实验室成功地合成了高效、高选择性的蛋白酶抑制剂——佳息患（Crixivan），向美国食品药品监督管理局（简称FDA）递交了新药申请（New Drug Application，简称NDA），开始了佳息患的临床试验。同年，为了攻克艾滋病，默沙东制药和14家制药公司联手，宣布成立跨公司的合作，交换信息，共享资源，并尝试新药的组合治疗。1995年，临床三期的结果显示，服用佳息患能有效地（99%）降低血液中的艾滋病毒，与其他抗病毒药物联合服用时，效果更加明显，可以把艾滋病毒降到检测极限以下。1996年3月13日，继罗氏制药的沙奎纳韦（Saquinavir,1995年12月6日）和雅培制药的利托那韦（Ritonivir,1996年3月1日）之后，默沙东制药的佳息患作为第三种HIV蛋白酶抑制剂的新药上市，迅速扭转了艾滋病无药可救的局面，死亡率大大降低，在很大程度上消除了公众对艾滋病的恐慌。

佳息患虽然是第三种上市的HIV蛋白酶抑制剂，但它绝不是一种仿制专利药（Me too drug），而是一种更优专利药（Me better drug），受到医生和患者的一致好评，在不到3年的时间里后来居上，全球的年销售额达到7亿多美元，超过了前两种HIV蛋白酶抑制剂药物，占当时市场份额的40%。佳息患的成功不仅打破了市场和财务部门当初对抗艾滋病新药的预测，扭亏为盈，为公司创造了相当的利润，而且应验了乔治·默克先生60多年前的预言：如果我们能为患者提供安全有效的新药，帮助他们恢复健康，利润就一定会随之而来。

兵不解甲

佳息患等HIV蛋白酶抑制剂的成功，极大地提高了制药行业征服艾滋病的信心。默沙东实验室的科研人员兵不解甲，继续积极寻找治疗艾滋病的新途径。

在学术界和制药业的共同努力下，我们对艾滋病毒及其感染和传播途径有了更深入的了解。除了HIV蛋白酶之外，我们又找到了HIV逆转录酶（HIV reverse transcriptase，简称RT）和HIV整合酶（HIV integrase）等新的靶标。艾滋病毒属于逆转录RNA病毒，而HIV逆转录酶则是一类存在于部分RNA病毒中能以单链RNA为模板合成DNA的酶，HIV整合酶则是帮助逆转录病毒把携带病毒遗传信息的RNA整合到宿主细胞的酶，它们在艾滋病毒感染（入侵宿主细胞）过程中都起着关键性的作用。

说起RNA逆转录酶的发现，这可是现代分子生物学中一个很重要的里程碑，在很大程度上动摇了学术界关于生命起源于DNA的学说。回到20世纪70年代，分子生物学的中心法则（Central dogma）仍旧是：生命的信息先是从DNA转录到RNA，然后再从RNA转化为功能和结构性的蛋白质。但是两位年轻的美国生物学家——威斯康星大学的霍华德·特尔明（Howard Temin）和麻省理工学院的戴维·巴尔的摩（David Baltimore）——的新发现颠覆了这个被学术界普遍接受的学说，他们分别独立发现的RNA逆转录酶可以将RNA分子所携带的遗传信息反转录到DNA分子里，揭开了RNA病毒感染之谜。1975年，特尔明和巴尔的摩共享了诺贝尔生理学或医学奖。此后不久，耶鲁大学的西德尼·奥尔特曼（Sidney Altman）和科罗拉多大学的托马斯·切赫（Thomas Cech）又分别发现了具有催化功能的RNA分子——核酶（Ribozymes），共享了1989年诺贝尔化学奖。由于这两项重要的发现，原先被边缘化的有关生命起源的“RNA世界假说”逐渐成为学术界的主流：最早的生命形式很可能仅仅依靠RNA来存储遗传信息和催化化学反应，并以此完成自我复制。

因为RNA逆转录酶由病毒自身携带，并且不存在于宿主细胞内，所以它可以作为抗病毒药物的合适靶标。1998年9月，在佳息患上市仅两年半之后，默沙东的依非韦仑（Efavirenz）就成功地被FDA鉴定通过，成为首个上市的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂药物，为治疗艾滋病提供了新的手段，也为高效的“鸡尾酒”抗病毒复方药物治疗奠定了基础。

默沙东的抗艾努力并没有就此偃旗息鼓，他们锁定了下一个靶标： HIV整合酶，一场新的攻坚战打响了。

整合酶志在必得

前面提到过，HIV整合酶是帮助逆转录病毒把携带病毒遗传信息的RNA整合到宿主细胞的酶，它在艾滋病毒感染过程中也起着不可替代的作用。但是，整个制药界早期所有寻找HIV整合酶抑制剂的先导化合物的努力都没有成功，先后都放弃了HIV整合酶抑制剂项目。制药巨头辉瑞公司的科学家在2007年还发表了一篇论文，计算并论证了为什么他们认为HIV整合酶是最不可能成药的靶标。

尽管默沙东实验室的研发团队也遇到了同样的困难，但是大家没有轻言放弃，彰显了“舍我其谁”的豪迈。在经历了数次失败之后，他们终于跨过了第一道“门槛”，发现了先导化合物，药物设计有了一个初始的模板。在注意到了流感病毒的内切核酸酶（Endonuclease）和HIV整合酶之间在生物化学方面的相似性之后，默沙东的病毒学专家团队建立起了酶学筛选平台，有效模仿病毒RNA的整合过程，然后从公司的化合物库里精心挑选了几百个内切核酸酶的抑制剂进行筛选。他们不仅发现了一些能抑制核酸链整合转录过程的二酮酸衍生物，而且这些二酮酸的衍生物在细胞培养中也能相当有效地抑制HIV的复制，这在当时是从零到一的关键性突破。

但是二酮酸衍生物不是理想的先导化合物，它们的化学稳定性不好，能与金属离子螯合，还有生物反应活性，用现在的术语叫“缺乏类药性”（Lack of drug-like properties），公司内部也存有不少怀疑的声音。在没有其他选择的情况下，默沙东的药物化学团队硬着头皮向前推进，竟然再次杀出重围，又开创出了一片新天地。他们建立了有规律可循的构效关系，提高了先导化合物抗病毒的抑制活性，而且还找到了能取代关键药效基团二酮酸的等效基团，大大提高了“类药性”。

打开局面之后，他们很快就找到了第一个临床候选药物，进入了更加艰难、投入资源更多的临床开发阶段。一而再，再而三，默沙东的前三种HIV整合酶抑制剂临床候选药物都出现了这样或那样的问题，被先后叫停。研发团队根据临床试验的信息反馈，不断修正药物设计，完善化合物的体内外性质，终于将第四种临床候选药推过了最后一道“门槛”。

2007年10月，默沙东新药艾生特（Isentress）通过了美国食品药品监督管理局的鉴定，成为第一个上市的HIV整合酶抑制剂。更重要的是，2011年12月艾生特被进一步批准用于年龄2～18岁的人群的治疗，给未成年患者带来了新的希望。

以人为本

目前，对艾滋病毒的有效控制很大程度上仍旧局限于医疗条件好的发达国家，因为在那里，患者有条件享受社会医保或购买私人医保，可以严格地根据医嘱用药。但是在许多亚非拉发展中国家，艾滋病还在继续蔓延，据联合国艾滋病规划署统计，仅2005年一年，艾滋病就夺去了300多万人的生命，其中约60万是儿童。2012年，全球范围内被艾滋病毒感染的人群已高达3500万人，主要集中在撒哈拉沙漠以南的非洲国家。在中国，被艾滋病毒感染的人群总数虽然不多，但呈现出令人担忧的上升趋势，到2008年，艾滋病已成为导致中国人死亡人数最高的感染性疾病。中国的医务人员必须努力提高民众对艾滋病的认识，积极地控制艾滋病毒的进一步扩散。

发展中国家的艾滋病患者和政府大都无钱购买西方大药厂（Big Pharma）的抗病毒新药。尽管一颗胶囊或是一粒药片的成本只有几毛钱，但药厂在研发过程中的投入却是天文数字，根据最新的统计数据，开发一种新药的耗资超过10亿美元。所以，在制定药价时，大药厂必须考虑其专利保护的年限以及市场的需求，以期收回成本并有盈余。最后的药价与药片的生产成本基本上是无关的，只有这样，制药公司才有实力将大量的人力物力投入新药研发，我们才有希望攻克那些还在威胁人类健康的癌症和其他疾病。然而，社会舆论却不这么看，时常一味地指责大药厂为了追求利润“见死不救”，眼看着发展中国家的艾滋病人挣扎在痛苦和绝望之中。面对这个两难的现实，默沙东制药再一次以人为本，通过与社会各界的合作，努力把佳息患送到非洲国家患者的手中。早在2000年，默沙东就开始与博茨瓦纳政府联系，大幅度降低药价，然后通过美国政府、当地政府、世界银行、国际货币基金会（IMF）和各大私人基金会（如盖茨基金会），将佳息患等抗艾滋病药物分发到非洲国家。

2001年，默沙东制药还率先在包括中国在内的亚洲国家大幅度降低抗艾滋病药物的价格，为整个人类的健康事业承担了应尽的责任和义务。2005年，默沙东基金会与中国卫生部签署了全面预防和治疗艾滋病的合作项目，并结成抗艾滋病合作伙伴关系（China-MSD HIV/AIDS Partnership，简称C—MAP），向中国提供首期5年、共计3000万美元的援助，用于偏远地区艾滋病的预防与治疗。“关艾计划”响应卫生部的艾滋病防控策略，深入推广“治疗与预防同步”的理念，及时更新一线艾滋病医生的诊疗知识，更好地为患者提供治疗和关怀。经过多年的努力，C—MAP项目在提高一般大众对艾滋病的认知，提升政府卫生机构防治能力，加强对艾滋病感染者的关怀，降低疾病对社区产生的社会和经济影响等领域都取得了很大的进展，并荣获了2011年中国民政部颁发的第六届“中华慈善奖”，被誉为“最有影响力的慈善项目”。每一个药物分子的价值可以用它的年销售额来估算，但它对人类健康的贡献却是无法用金钱来衡量的。

制药工业救死扶伤，是一个令人尊敬的崇高产业，也正因此，和其他产业相比，它始终处于道德标准的显微镜下，容不得半点“忽悠”。造假药、卖假药天理难容；研发了新药之后漫天要价、见死不救，同样要受到社会舆论的谴责。中国的新药研发产业来势迅猛，投入之多、涉及面之广都是前所未有的。在这个快速发展的过程中，希望中国制药界能以史为鉴，坚持以人为本，为中华民族乃至全人类的健康事业做出应有的贡献。

2011年3月初稿于上海

2017年6月修改稿于新泽西